張曉慶

(武漢市第七醫(yī)院藥劑科，430071)

依達拉奉是一種合成的自由基清除藥和抗氧化藥，是日本三菱東京制藥株式會社研究開發(fā)的治療腦缺血性腦卒中的新藥，2004年4月在日本正式上市［1］，自上市以來，國際醫(yī)藥工作者對其作用機制進行大量的研究，我國在近幾年應(yīng)用于臨床。自由基是外層電子軌道上含有不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。主要包括:①氧自由基，包括超氧陰離子、羥自由基;②脂性自由基，它是氧自由基和多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，③氯自由基、甲基自由基和氧化亞氮。自由基的產(chǎn)生可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸過氧化，細(xì)胞膜受損。自由基損傷是引起水腫形成和細(xì)胞凋亡的主要原因，依達拉奉臨床多用于治療腦出血、腦梗死，療效確切［2］，在其他領(lǐng)域的試驗、臨床應(yīng)用也有了較多進展。

1 藥理作用

1.1 對糖尿病促發(fā)動脈粥樣硬化的抑制作用 動物實驗研究顯示，糖尿病(diabetesmellitus，DM)狀態(tài)下，高濃度葡萄糖在生物體系中產(chǎn)生氧化應(yīng)激，促進低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)脂質(zhì)氧化，協(xié)同誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞V304凋亡，從而加速動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成和發(fā)展，用抗自由基治療可抑制上述過程，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。華軍益等［3］將對照組、模型組和實驗組，分別培養(yǎng)24，48，72 h后發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖和LDL對血管內(nèi)皮V304表現(xiàn)出明顯協(xié)同損傷效應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)體系中加入新型自由基清除藥依達拉奉，可阻斷此過程，同時觀察到依達拉奉通過清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用，可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞在高濃度葡萄糖環(huán)境中的氧化損傷，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，阻斷DM狀態(tài)下AS的發(fā)生。

1.2 對血管性癡呆(vascular dementia，VD)的治療作用 VD是最常見的老年期癡呆之一，是由于腦血管因素引起的腦組織血液循環(huán)障礙，腦部機能減退而導(dǎo)致的一種認(rèn)知功能缺損綜合征，海馬是參與空間學(xué)習(xí)記憶的重要結(jié)構(gòu)，對缺血低氧十分敏感，自由基清除藥可以在缺血急性期發(fā)揮保護作用。王玲等［4］通過建立大鼠VD模型，治療組給予依達拉奉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依達拉奉增高大鼠海馬的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，并降低了丙二醛(malonaldehyde，MDA)的表達，與模型組(缺血組)相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。治療組海馬神經(jīng)元較正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰完整，少見固縮變性。本研究證實依達拉奉可以有效地減輕海馬區(qū)的氧化損傷，通過減少神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。證實依達拉奉在VD治療中的價值，為依達拉奉在VD治療中的應(yīng)用提供了實驗依據(jù)。

1.3 治療肺性腦病 長期慢性低氧和高碳酸血癥是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)的基本病理生理過程之一，COPD急性期并發(fā)肺性腦病已被大家所認(rèn)識，而長期慢性低氧和高碳酸血癥對腦功能的損害未引起廣泛關(guān)注。張繼禮等［5］采用慢性低氧高二氧化碳肺動脈高壓大鼠模型，觀察慢性低氧高二氧化碳對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響和依達拉奉的保護作用。實驗采用Morris水迷宮試驗，測定海馬組織中SOD和MDA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組、模型組比較，依達拉奉組大鼠逃避潛伏期明顯縮短，在目標(biāo)區(qū)逗留時間占總時間的比值延長，SOD活性明顯升高，MDA含量明顯降低(P＜0.01)。試驗證明依達拉奉能有效清除氧自由基，降低組織細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損害程度，具有腦保護作用。

1.4 對帕金森綜合征(Parkinson＇s disease，PD)的保護作用 PD是中老年人群常見的神經(jīng)變性疾病。梁直厚等［6］將魚藤酮處理建立的大鼠PD模型，再分別注射依達拉奉和單胺氧化酶抑制藥帕吉林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依達拉奉組與對照組(大豆油組)體質(zhì)量有所增加，未出現(xiàn)運動遲緩及強直的征象，而其他組運動功能損害嚴(yán)重。中腦切片顯示依達拉奉組和對照組只發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表達，未觀察到凋亡前體蛋白Bax的表達，說明依達拉奉有可能通過ROS的產(chǎn)生，上調(diào)Bcl-2、Bcl-XL的表達，抑制Bax的表達而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，動物未出現(xiàn)明顯的PD癥狀。電鏡下形態(tài)學(xué)觀察，結(jié)果顯示，與對照組比較，魚藤酮組有較高的氧自由基(reactive oxygen species，ROS)表達水平，依達拉奉能夠減輕魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，而帕吉林對中腦ROS的產(chǎn)生無顯著影響。檢測線粒體膜電位，結(jié)果顯示魚藤酮組下降明顯，帕吉林組次之，而依達拉奉組可有效地減輕膜電位的下降。本研究表明依達拉奉可能通過減少魚藤酮誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生而對PD大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但目前在臨床上并未證實其對帕金森病有效。

1.5 對肝臟缺血-再灌注(I/R)器官的保護作用 石臣磊等［7］將大鼠建立肝缺血模型后給予依達拉奉注射液，0，2，4 h后測定肝臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)物(LPO)濃度和肝臟酶學(xué)指標(biāo)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和 E-selectin的 mRNA，并行兩組肝臟的病理學(xué)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)再灌注2，4 h，實驗組大鼠肝臟LPO反應(yīng)程度和肝臟酶指標(biāo)檢測值明顯低于對照組(P＜0.05)，再灌注2 h肝 TNF-αmRNA和 E-selectinRNA表達明顯低于對照組(P＜0.05)，再灌注2 h實驗組大鼠的肝臟切片的E-selectin的免疫反應(yīng)性明顯低于對照組，肝組織顯微結(jié)構(gòu)上對照組呈明顯變形、水腫及點狀壞死，而依達拉奉組肝葉腫脹不明顯，未見空泡變性及片狀壞死等，證明依達拉奉能夠顯著降低肝I/R損傷過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，顯著減少炎性細(xì)胞和黏附分子的產(chǎn)生，抑制隨后的變性反應(yīng)，是降低肝I/R損傷后的一種重要治療藥物。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療腦出血、腦梗死 腦出血是神經(jīng)科常見疾病之一，具有起病急，病情變化快，致殘率、病死率高，預(yù)后差等特點，引起人們高度重視。常宇翔［8］報道，所選取的患者均符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議關(guān)于腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對照組根據(jù)出血量給予不同劑量的脫水藥，控制血壓、血糖及對癥治療，治療組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予依達拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，bid，共10 d;治療組治療后神經(jīng)功能缺損程度評分較對照組顯著升高(P＜0.05)。治療組的顯效率和有效率明顯高于對照組(均P＜0.05)。張晉等［9］將腦梗死患者(平均發(fā)病后約18 h)，在對照組常規(guī)使用0.9%氯化鈉注射液250 mL與丹參注射液30 mL靜脈滴注的基礎(chǔ)上，治療組加用依達拉奉30 mg，靜脈滴注，bid，治療2周后ESS評分明顯優(yōu)于對照組(P＜0.01)。依達拉奉強大的自由基清除功能所起到的神經(jīng)保護作用，對急性腦梗死患者非常有益。

2.2 治療放射性腦水腫 黃本長等［10］將經(jīng)放射治療后1～6個月有頭痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀，且復(fù)查頭部CT或MRI顯示腦水腫較放射治療前明顯增加需要住院治療的患者，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予依達拉奉，療程14 d，均做腦部CT或MRI檢查，以腦水腫的面積表示腦水腫的程度，觀察腦水腫的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率92%，對照組總有效率65%，其中治療組顯效率(54%)顯著高于對照組(31%)，表明依達拉奉對放射性腦水腫患者具有治療作用，可以減輕放射性腦水腫。

2.3 治療創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)是急性顱腦損傷中常見的一種病理改變，其對腦組織造成的繼發(fā)性腦損害的嚴(yán)重程度直接影響顱腦損傷的預(yù)后，早期采取有效藥物干預(yù)tSAH所引起的繼發(fā)性病理性改變是降低顱腦損傷殘死率的重要因素。余小明等［11］在對照組給予止血、脫水、支持及對癥處理等常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依達拉奉30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，bid，加用尼莫地平10 mg持續(xù)靜脈微量導(dǎo)入，共用14 d，與對照組比較，3及6個月的預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由于氧自由基產(chǎn)生和鈣超載在tSAH后繼發(fā)性腦損害中起關(guān)鍵作用，因而針對兩靶點聯(lián)合應(yīng)用依達拉奉與尼莫地平，各自從不同的環(huán)節(jié)，不同的作用機制取得了更顯著的療效，但詳細(xì)機制有待深入研究。

2.4 治療原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS) 將診斷為原發(fā)性腎病綜合征的患者在正常使用潑尼松治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合依達拉奉，檢測MDA，含量顯著降低，證明PNS存在著劇烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和腎臟組織細(xì)胞損傷，依達拉奉聯(lián)合激素治療PNS有很好的協(xié)同作用，可促使PNS緩解，提高臨床療效［12］。

2.5 治療血管源性帕金森綜合征 血管源性帕金森綜合征主要是由于黑質(zhì)紋狀體多發(fā)腔隙性梗死而引起的類似帕金森病癥狀和體征的一組疾病，它不同于單純的帕金森病，并不具備帕金森病病理改變，其病理變化是以基底核為中心的多發(fā)性小出血、小梗死。馬烈等［13］將78例患有血管性帕金森綜合征患者隨機分為治療組和對照組，對照組給予美多巴，每次125 mg，每天4次，碘酸-α二氧麥角隱亭片，每次10 mg，bid，同時無其他禁忌者給予阿司匹林抗血小板治療，每次100 mg，qd，治療組在此基礎(chǔ)上給予依達拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，bid，療程20 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后精神、行為和情緒評分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而日常生活活動和運動功能評分組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于該病發(fā)病機制還不完全清楚，積累的臨床依據(jù)較少，需要進一步探討。

2.6 治療充血性心力衰竭 范華杰等［14］在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上(洋地黃、利尿藥及血管擴張藥)，治療組加用依達拉奉30 mg，bid，10 d為1個療程，共治療2個療程，而對照組常規(guī)治療，結(jié)果顯示兩組間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組心功能改善總有效率92.86%，而對照組總有效率為70.00%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，由此顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達拉奉，初步效果較好，是治療心力衰竭的一個新途徑，有待進一步研究探討。

2.7 治療脊髓損傷的臨床研究 脊髓損傷是導(dǎo)致大部分肢體癱瘓的嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，孫洪濤等［15］報道在常規(guī)治療(脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、抗炎及對癥處理)的基礎(chǔ)上加用依達拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，30 min 內(nèi)滴完，bid，療程7 ～14 d，結(jié)果治療組97.0%患者取得Frankell-3級的改善，平均改善2.0級，而對照組91.2%患者Frankell-3級改善，平均改善1.4級，恢復(fù)到E級10例，遠(yuǎn)少于治療組的18例?？傮w而言，在感覺恢復(fù)，日常生活活動能力，膀胱功能上，治療組自身治療前后及治療組與對照組比較無明顯改善。此臨床僅證明依達拉奉注射液治療脊髓損傷有一定效果，對脊髓損傷細(xì)胞具有保護作用，能促進脊髓損傷神經(jīng)功能的恢復(fù)。HASHIZUME等［16］報道在兔子脊髓缺血-再灌注損傷模型中注射依達拉奉，可明顯減輕脊髓缺血性神經(jīng)元損傷，并促進神經(jīng)功能恢復(fù)，延長脊髓缺血-再灌注損傷后神經(jīng)細(xì)胞死亡，改善神經(jīng)功能，促進脊髓損傷后的康復(fù)。

2.8 治療病毒性心肌炎 張永恒等［17］將病毒性心肌炎患者在對照組常規(guī)給予三磷腺苷、維生素C、輔酶Q10、肌酐及利巴韋林等藥物治療的基礎(chǔ)上，治療組加用黃芪和依達拉奉，14 d為1個療程，治療2個療程后，治療組在臨床療效，臨床癥狀改善情況及治療前后心肌酶譜變化等方面，均明顯優(yōu)于對照組，值得臨床應(yīng)用。

2.9 治療急性百草枯中毒 百草枯是脫葉劑及除草劑，毒性較強，無特效解毒藥，臨床病死率高，駱寧等［18］采用常規(guī)治療聯(lián)合血液凈化加依達拉奉治療急性百草枯中毒，可有效改善患者重要臟器功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者生存時間，降低病死率。

2.10 治療急性一氧化碳中毒 何偉等［19］將在高壓氧治療并常規(guī)治療重度急性一氧化碳的基礎(chǔ)上給予依達拉奉30 mg加0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，bid，連用7 d，發(fā)現(xiàn)平均蘇醒時間短，發(fā)生遲發(fā)性腦病、后遺癥、死亡例數(shù)少，總有效率高，值得臨床應(yīng)用，這與陳開明等［20］報道的相符。

2.11 治療周圍性面神經(jīng)炎 面神經(jīng)炎屬中醫(yī)學(xué)的“吊線風(fēng)，口僻”，針刺治療該病有確切療效，但部分患者肌電圖異常，嚴(yán)重者有軸突變性，該類患者恢復(fù)慢，且有后遺癥。趙玉廣等［21］用依達拉奉注射液治療外面神經(jīng)炎，結(jié)果顯示依達拉奉能減輕周圍性面神經(jīng)炎病變處水腫，髓鞘脫失及軸突變性，減輕或避免后遺癥方面有顯著作用，且明顯縮短病程。

2.12 治療急性胰腺炎 急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)，并發(fā)癥多，病情兇險，張明麗［22］將發(fā)病24 h內(nèi)的急性胰腺炎患者使用依達拉奉，與常規(guī)治療組比較，總有效率為87.1%，而常規(guī)治療組僅54.85%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.13 治療VD 張峰等［23］報道在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用依達拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，bid，連用14 d，觀察指標(biāo)并進行療效評定，結(jié)果顯示本研究中兩組治療后智力障礙、神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力均有改善，而依達拉奉治療組改善程度顯著優(yōu)于對照組。治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，其顯效率(68%)及有效率(89%)明顯高于對照組(20%和61%)(P＜0.05)。兩組在治療過程中，均未見明顯不良反應(yīng)。提示依達拉奉治療VD安全、有效。

3 不良反應(yīng)

依達拉奉不良反應(yīng)報道發(fā)生較少，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮疹、黃疸等，同時發(fā)現(xiàn)失眠、心律失常，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%，說明依達拉奉應(yīng)用較安全［24］。在使用過程中還應(yīng)密切觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況，注意將輸液時間控制在1 h內(nèi)［25］。

4 結(jié)束語

依達拉奉目前多用于腦出血、腦水腫、腦梗死患者的臨床治療，在其他方面的臨床應(yīng)用報道較少，但其自由基清除功能和抗氧化作用毋庸置疑，其臨床應(yīng)用已漸漸擴展到神經(jīng)系統(tǒng)以外領(lǐng)域，其應(yīng)用前景十分廣闊，值得廣大醫(yī)學(xué)工作者深入探索，以充分發(fā)揮其臨床應(yīng)用價值。

［1］ 王箐.治療缺血性腦卒中新藥——依達拉奉［J］.中國藥房，2004，15(6):370-371.

［2］ 丁宏巖，董強.自由基清除劑依達拉奉對腦缺血的治療作用［J］.國外醫(yī)學(xué):腦血管疾病分冊，2004，12(7):492-493.

［3］ 華軍益，葉武，毛威，等.依達拉奉抑制高濃度葡萄糖促脂質(zhì)氧化效應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2007，26(4):362-363.

［4］ 王玲，孫曉菊，黃衍軍.依達拉奉對血管性癡呆大鼠海馬氧化損傷和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(19):1639-1641.

［5］ 張繼禮，劉明紅，陳松芳.依達拉奉對慢性低氧高二氧化碳大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，27(9):1041-1042.

［6］ 梁直厚，科瑞，王濤，等.依達拉奉對帕金森病大鼠模型的保護作用［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(5):341-344.

［7］ 石臣磊，秦華東，石鐵鋒.依達拉奉對大鼠I/R損傷的保護作用［J］.中國普通外科雜志，2010，19(1):28-31.

［8］ 常宇翔.依達拉奉治療高血壓急性腦出血的臨床療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12(15):60-61.

［9］ 張晉，林力.依達拉奉對急性腦梗死的臨床療效觀察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(4):309-311.

［10］ 黃本長，薛艷榮.依達拉奉對放射性腦水腫的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(4):315-316.

［11］ 余小明，莫文梅，余功建，等.依達拉奉聯(lián)合尼莫地平治療創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(12):1009-1011.

［12］ 劉進.依達拉奉治療原發(fā)性腎病綜合癥的療效觀察［J］.中國藥師，2006，9(2):117-118.

［13］ 馬烈，孫斌，依達拉奉治療血管源性帕金森綜合征的療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11(19):1794-1795.

［14］ 范華杰，趙挺，喬斌.依達拉奉治療充血性心力衰竭42例臨床觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)生，2008，10(10):25-26.

［15］ 孫洪濤，涂悅，李建偉.依達拉奉治療脊髓損傷的臨床研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2008，25(1):76-78.

［16］ HASHIZUME K，UEDA T，SHIMISU H，et al.Effect of the free radical scavenger MC-186.on spinal cord reperfusion after transient ischemia in the rabbit［J］.Jpn J Thorac Cardiovasc Surg，2005，53(8):426-433.

［17］ 張永恒，張艷，盧乙眾.黃芪與依達拉奉聯(lián)合應(yīng)用治療病毒性心肌炎［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(21):107-108.

［18］ 駱寧，曹書華.血液凈化聯(lián)合依達拉奉治療急性百草枯中毒的臨床觀察［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(23):3982-3984.

［19］ 何偉，張園，江暉.依達拉奉聯(lián)合高壓氧治療重度急性一氧化碳中毒的效果觀察［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7(14):157-158.

［20］ 陳開明，歐明亮，秦蔡云.藥物結(jié)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦?。跩］.中國康復(fù)，2010，25(3):208-209.

［21］ 趙玉廣，羅雙喜，王輝霞.依達拉奉配合針刺治療周圍性面神經(jīng)炎臨床觀察［J］.中外醫(yī)療，2008，21(7):113.

［22］ 張明麗.依達拉奉治療急性胰腺炎31例療效觀察［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，25(3):417.

［23］ 張峰，郭洪志.依達拉奉治療血管性癡呆臨床觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(3):18-20.

［24］ 陸惠平，顧正平.依達拉奉注射液不良反應(yīng)32例回顧性分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(5):688-690.

［25］ 陳進.依達拉奉在不同注射劑中配伍穩(wěn)定性的研究［J］.安徽醫(yī)藥，2008，12(10):907-908.