邵惠訓(xùn)

(北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，北京100012)

人類微小病毒B19(human parvovirus B19，HPV B19)感染是常見的病毒性傳染病。1975年澳大利亞病毒學(xué)家Cossart在篩選乙型肝炎患者血清標(biāo)本時(shí)，在電鏡下觀察到HPV B19病毒顆粒［1］。20世紀(jì)80年代，才發(fā)現(xiàn)這一病毒能使人類致病，并能在人群中引起暴發(fā)性流行。在15歲以下人群，約有50%的兒童、青少年血清能檢測(cè)到特異性IgG抗體，80%～90%成人能檢測(cè)到該抗體。病毒主要襲擊骨髓造血系統(tǒng)，并引發(fā)多種臟器病變。疾病呈自限性，預(yù)后良好，能完全康復(fù)。少數(shù)患者發(fā)展為慢性或遷延性，病期較長(zhǎng)。

1 病原學(xué)

HPV B19屬于微小病毒科微小病毒亞科紅病毒屬(Erythrovirus)。在動(dòng)物病毒中體積最小，結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單。HPV B19由一條單股線性DNA與衣殼蛋白組成。病毒直徑約23 nm，基因組長(zhǎng)5.6 kb，無囊膜，呈20面體，立體對(duì)稱，有直徑2～4 nm的殼微粒32個(gè)?；蚪M至少有兩個(gè)開放性讀碼框架，分為1、2和3基因型，1型又分為1A和1B兩個(gè)亞型［2］。免疫電鏡觀察，為實(shí)心和空心兩種病毒顆粒。病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)DNA聚合酶作用下，雙體的DNA分解成兩個(gè)單體，并以其為母鏈，合成病毒的正鏈和反鏈。衣殼蛋白包含兩種結(jié)構(gòu)蛋白(VP1和VP2)和一種非結(jié)構(gòu)蛋白(nonstructural protein，NS)，其中VP2為衣殼蛋白的主體，在衣殼蛋白中占有90%～95%。VP1位于衣殼外部，易與抗體結(jié)合，是病毒抗原的主要成分。VP1抗原呈線性，而VP2的中和位點(diǎn)具三維結(jié)構(gòu)。單純的VP2不能產(chǎn)生有活性的中和抗體。只有VP1或VP1-VP2融合后產(chǎn)生的蛋白，才能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。非結(jié)構(gòu)蛋白是一種磷蛋白，又分為3種(7.5 kDa、11 kDa和NS1)，與病毒復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和靶細(xì)胞凋亡有關(guān)。11 kDa是引發(fā)靶細(xì)胞凋亡的元兇［3，4］。非結(jié)構(gòu)蛋白具有調(diào)節(jié)P6啟動(dòng)子，水解腺苷三磷酸，從而獲得能量，激活解旋酶，調(diào)節(jié)病毒DNA復(fù)制。由于NS的細(xì)胞毒作用，至今尚未找到在體外持續(xù)培養(yǎng)病毒的細(xì)胞系。HPV B19是一種容易變異的病毒。對(duì)熱穩(wěn)定，56℃ 30 min仍可存活，對(duì)甲醛敏感［5］。

2 發(fā)病機(jī)制

HPV B19對(duì)人體紅系細(xì)胞具有特殊親和力和嗜性。紅細(xì)胞的CD36+前體細(xì)胞——幼紅細(xì)胞是病毒攻擊的主要靶細(xì)胞。病毒能在人體骨髓細(xì)胞、外周血細(xì)胞、胎兒肝細(xì)胞和臍血細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)復(fù)制［6］，但這些細(xì)胞不能作分離培養(yǎng)病毒用［7-9］。在任何一個(gè)培養(yǎng)系統(tǒng)，病毒的繁殖均有賴于紅細(xì)胞和促紅細(xì)胞素的存在，細(xì)胞敏感性隨紅細(xì)胞分化而增強(qiáng)。HPV B19對(duì)宿主細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒作用，引起幼紅細(xì)胞染色質(zhì)偏移，偽足和空泡形成。幼紅細(xì)胞表面的糖苷酯是一種中性糖鞘脂類，與P抗原共同組成病毒的受體，對(duì)病毒具有高度親和力。用單克隆抗體封閉靶細(xì)胞受體，則病毒失去了感染靶細(xì)胞的能力。病毒受體還存在于滑膜、胎盤、心、肝、肺、腎、巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的表面［10］。HPV B19首先吸附在宿主敏感細(xì)胞表面的受體上，在整合素α5β1和Ku80自體抗原共同作用下，病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［11-14］。非結(jié)構(gòu)蛋白可能與腫瘤壞死因子和凋亡因子產(chǎn)生有關(guān)，通過激活促凋亡蛋白(Bax)的表達(dá)或抑制凋亡蛋白(Bc1-2)的表達(dá)，加速宿主細(xì)胞凋亡和裂解，導(dǎo)致人體紅細(xì)胞減少和貧血。病毒還能誘發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生干擾素γ，引起病理性免疫介導(dǎo)反應(yīng)和自身免疫［15］。關(guān)節(jié)病可能由免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)囊所致。

HPV B19能侵犯人體各種臟器和組織，能從死者的心、腦、肝、腎、肺和脾等臟器檢測(cè)到病毒，在電鏡下能觀察到結(jié)晶狀排列的病毒顆粒。從皮疹處還能觀察到血管內(nèi)皮細(xì)胞、汗腺和導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)的病毒顆粒。在免疫功能低下的患者，疾病呈慢性和長(zhǎng)期帶毒狀態(tài)［16］。

3 臨床學(xué)

HPV B19主要侵襲人體造血系統(tǒng)。多數(shù)人在病毒感染后，沒有任何癥狀。血清抗體檢測(cè)呈陽性。通過病毒血癥，病毒能擴(kuò)展到多種臟器，引發(fā)多臟器多系統(tǒng)疾患［17-20］。潛伏期為1～2周。

3.1 傳染性紅斑 又稱第五病，是一種接觸發(fā)疹性傳染病。面部有蝶形水腫樣邊界清晰的紅斑“掌拍頰(elapped cheek)”。4～10歲兒童多發(fā)。小兒先有發(fā)熱、全身不適、咽痛和流鼻涕等癥狀。2～3 d后，面頰部出現(xiàn)紅斑，然后擴(kuò)展到軀干、臀部和四肢。先是對(duì)稱的斑丘疹，后中央部分褪色，形成網(wǎng)狀或花邊樣，并有瘙癢、燒灼感。持續(xù)2～4 d，留有色素沉著，數(shù)天后消退［21］。傳染性紅斑常在社區(qū)內(nèi)小暴發(fā)。單個(gè)患者發(fā)病時(shí)，易與麻疹或其他兒童出疹性疾病混淆。

3.2 紅細(xì)胞再生障礙性貧血危象 溶血性貧血患兒常發(fā)生的疾病。表現(xiàn)為全身不適、倦怠、頭痛、肌痛和咳嗽等。骨髓紅細(xì)胞停止形成，網(wǎng)狀紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少，血紅蛋白下降，產(chǎn)生嚴(yán)重貧血。1周后，隨著病毒血癥消失，特異性抗體產(chǎn)生，骨髓造血抑制作用緩解，血象恢復(fù)正常。免疫功能缺損患者可引起骨髓功能低下，造成長(zhǎng)期貧血，呼吸困難，極度疲倦，精神錯(cuò)亂和充血性心力衰竭等。

3.3 血管性紫癜 兒童和成人都可發(fā)病。發(fā)熱、咽痛、流鼻涕等。2 d后出現(xiàn)皮疹。皮疹先出現(xiàn)在四肢，后向頸部、面部、軀干擴(kuò)展。伴有白細(xì)胞、血小板減少。數(shù)天后，皮疹消退。

3.4 肢端淤斑綜合征 患者多為青少年。表現(xiàn)為發(fā)熱、全身不適、食欲缺乏、關(guān)節(jié)痛和肌痛等。手背、足背出現(xiàn)瘀斑性皮疹，呈現(xiàn)手套襪套樣分布的瘀斑，并向掌面擴(kuò)展，可融合成片。并有口唇水腫，口周糜爛，咽部黏膜瘀點(diǎn)。1～2周后恢復(fù)。

3.5 雷諾肢端綜合征 較少見的血管疾病，多見于青年女子。手指、足趾變白，發(fā)涼，后變?yōu)榍嘧?。局部腫脹、麻木、刺痛，甚至潰爛?？赡芘c免疫復(fù)合物沉積在滑膜和末梢神經(jīng)受損有關(guān)。

3.6 特發(fā)性血小板減少性紫癜 又稱免疫性血小板減少性紫癜，是兒科常見的出血性疾病。HPV B19 NS介導(dǎo)對(duì)巨核細(xì)胞直接細(xì)胞毒反應(yīng)。免疫復(fù)合物非特異性吸附在血小板上，骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育和成熟受到障礙，血小板遭受破壞，皮膚、黏膜和內(nèi)臟廣泛出血。

3.7 急性肝損害 小兒和成人均可發(fā)病。肝功能異常，血清肝臟酶和膽紅素升高。伴有發(fā)熱、皮疹和全身不適等。

3.8 急性心肌炎和心肌心包炎 是由親心肌病毒引起的原發(fā)性心肌炎癥，常累及心包引起心肌心包炎。曾從胎兒心肌細(xì)胞核和心肌炎患者血清檢出HPV B19 DNA?；颊哂辛鞲袠影Y狀和多關(guān)節(jié)疼痛、胸痛和心律不齊等。

3.9 關(guān)節(jié)病 發(fā)熱、全身不適、關(guān)節(jié)痛、肌痛，伴有短期白細(xì)胞和血小板減少。成年女子多見。表現(xiàn)為突發(fā)四肢關(guān)節(jié)對(duì)稱性疼痛，關(guān)節(jié)囊腫脹，活動(dòng)受限，累及手、腕、踝和膝關(guān)節(jié)。可能由免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)囊所致。3周后自行恢復(fù)，偶有持續(xù)數(shù)月者。

3.10 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 是一種自身免疫性疾病。青年女性多見。起病可急可緩，微生物感染、日曬、藥物過敏、精神創(chuàng)傷和手術(shù)均能誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，或使疾病加重。臨床表現(xiàn)多種多樣，而且變化多端。損害涉及身體多系統(tǒng)、多臟器，累及皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。臉部出現(xiàn)蝶形紅斑。體內(nèi)存在多種自身抗體。30%～70%患者能檢測(cè)到抗雙股DNA自身抗體［22］。

3.11 小兒風(fēng)濕性疾病 主要侵犯小兒全身結(jié)締組織，累及骨、軟骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織、肌肉、滑液囊、肌腱和筋膜等。我國(guó)風(fēng)濕性疾病患兒有較高HPV B19感染率。臨床表現(xiàn)多種多樣，關(guān)節(jié)癥狀最為突出?；純河邪l(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、全血細(xì)胞減少，自身抗體陽性。

3.12 宮內(nèi)感染 病毒通過胎盤，傳染給胎兒。由于胎兒免疫功能不健全，尤其在懷孕1～3個(gè)月感染病毒，易誘導(dǎo)胎兒細(xì)胞凋亡和裂解，抑制紅細(xì)胞形成，引起流產(chǎn)?？蓮乃捞サ男?、肝、脾、腎和肺等臟器檢出HPV B19 DNA，用電鏡能觀察到病毒顆粒。用衣殼蛋白VP1和VP2的單克隆抗體和過氧化物酶標(biāo)記的第二抗體斑點(diǎn)雜交技術(shù)檢測(cè)胎兒羊水中的衣殼蛋白抗原。病毒侵襲造血系統(tǒng)幼紅細(xì)胞，導(dǎo)致幼紅細(xì)胞大量破壞，出現(xiàn)胎兒貧血。病毒侵襲心肌細(xì)胞，引發(fā)急性心肌炎、充血性心力衰竭和心包積液。由于胎兒肝臟受損嚴(yán)重，低蛋白血癥形成，導(dǎo)致非免疫性水腫和死胎［23］。也能引起先天性腸閉鎖。孕婦如患有艾滋病，母子感染HPV B19的概率明顯升高。

3.13 其他疾病 HPV B19還能引起下列疾病:嬰幼兒急性阻塞性毛細(xì)支氣管炎、急性哮喘、呼吸窘迫癥、急性肺炎、無菌性腦膜炎、急性胃腸炎和淋巴結(jié)病等。

4 流行病學(xué)

4.1 傳染源 急性或慢性患者和隱性感染者為傳染源。慢性單純性紅細(xì)胞再生障礙患者，血中HPV B19 DNA常呈陽性，具有高滴度病毒血癥和高度傳染性。在獻(xiàn)血員中，0.003%～0.6%帶有HPV B19病毒。多數(shù)人在感染病毒后，沒有癥狀。在病毒血癥早期，血液中病毒含量很高，都能傳播疾病。

4.2 傳播途徑 ①經(jīng)呼吸道傳播:帶毒者可通過呼吸道排出病毒，能通過飛沫傳播疾病。②經(jīng)密切接觸傳播:病毒經(jīng)輕微破損的皮膚、黏膜而感染。直接密切接觸可能是HPV B19主要的傳播方式。在家庭內(nèi)、托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)、中小學(xué)校內(nèi)和醫(yī)院內(nèi)直接接觸傳播都很常見。③經(jīng)血液和血液制品傳播:病毒能通過輸血傳播。接受濃縮凝血因子治療的患者，很容易受到病毒感染。目前尚未在獻(xiàn)血人群中開展HPV B19特異性抗體和核酸篩查，仍然存在輸血傳播該病毒的潛在危險(xiǎn)。④母嬰傳播:病毒能通過宮內(nèi)垂直傳播，使胎兒感染，引起流產(chǎn)、胎兒貧血、水腫和死亡［24］。⑤器官移植傳播。

4.3 人群易患性 人群對(duì)HPV B19普遍易感。兒童、孕婦、造血功能障礙和免疫缺損者為易感人群。多數(shù)人在兒童期已受到此病毒感染，獲得了免疫。嬰幼兒護(hù)理人員和家中有嬰幼兒的婦女或孕婦為高危人群。

4.4 流行特征 疾病呈世界性分布。一年四季均可發(fā)病，冬春季為發(fā)病高峰。傳染性紅斑流行有周期性，3～4年為一個(gè)流行周期。有家庭集聚現(xiàn)象。病毒可感染各年齡組人群，尤其5～15歲學(xué)前和學(xué)齡兒童和少年高發(fā)。

5 病毒實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)

5.1 病毒基因重組抗原和單克隆抗體的制備 從急性期患者血液提取病毒核酸，用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行基因擴(kuò)增。分離出HPV B19 VP1和VP2基因片段。將VP1和VP2基因片段分別克隆到原核表達(dá)載體，獲得VP1和VP2蛋白。將其點(diǎn)在硝基纖維膜上，聚丙烯酰胺凝膠電泳回收表達(dá)的蛋白，作為篩選雜交瘤細(xì)胞株時(shí)的抗原。用此抗原免疫BabL/c小鼠。經(jīng)細(xì)胞融合，篩選出分泌抗 HPV B19的單克隆抗體細(xì)胞株?；蛑亟M抗原和單克隆抗體作為制備各種診斷試劑的原料，并可用于各種科學(xué)研究工作。

5.2 免疫電鏡 死胎或尸體臟器標(biāo)本經(jīng)HPV B19單克隆抗體處理。負(fù)染后，在電鏡下觀察結(jié)晶狀排列的病毒顆粒。

5.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)

5.3.1 ELISA捕捉法檢測(cè)IgM抗體 將HPV B19基因重組抗原包被在固相載體表面，加入被檢血清標(biāo)本，再加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的抗人μ鏈，用酶標(biāo)儀檢測(cè)。人體感染病毒后，第2周出現(xiàn)IgM抗體，能在體內(nèi)維持2～3個(gè)月［25-28］。用于疾病早期診斷。

5.3.2 ELISA檢測(cè)IgG抗體 將基因重組抗原包被在固相載體表面，加入被檢血清標(biāo)本，再加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的抗人γ鏈，用酶標(biāo)儀檢測(cè)。人體感染病毒后，第2周末和第3周初出現(xiàn)IgG抗體，能在體內(nèi)維持很長(zhǎng)時(shí)間。用于流行病學(xué)調(diào)查研究。

5.3.3 ELISA檢測(cè)IgA抗體 臨床癥狀出現(xiàn)后，短期內(nèi)能在血清中檢測(cè)到IgA抗體。

5.4 固相放射免疫試驗(yàn) 檢測(cè)血清標(biāo)本中IgM、IgG和IgA抗體將基因重組抗原包被在固相載體表面，加入被檢血清標(biāo)本，再加入125I標(biāo)記的抗人 μ鏈、γ鏈或α鏈，用γ計(jì)數(shù)器檢測(cè)。

5.5 免疫熒光技術(shù) 讓感染病毒的細(xì)胞長(zhǎng)在蓋玻片上或尸體臟器切片，用HPV B19單克隆抗體與之結(jié)合，再加入異硫氰酸熒光素標(biāo)記的抗鼠IgG，在熒光顯微鏡下觀察黃綠色熒光。免疫熒光技術(shù)用于疾病發(fā)病機(jī)制研究。

5.6 核酸擴(kuò)增技術(shù) 是檢測(cè)HPV B19 DNA技術(shù)的總稱。用于獻(xiàn)血員篩選，敏感性和特異性都很高。用血清學(xué)免疫學(xué)技術(shù)檢測(cè)獻(xiàn)血員，不能檢測(cè)出處于“窗口期”的病毒攜帶者，造成漏檢。核酸擴(kuò)增技術(shù)明顯提高了血源安全性。尚需解決診斷試劑和檢測(cè)儀器國(guó)產(chǎn)化、標(biāo)準(zhǔn)化和檢測(cè)程序自動(dòng)化諸問題。

5.6.1 聚合酶鏈反應(yīng) 用HPV B19衣殼蛋白高度保守區(qū)VP1設(shè)計(jì)引物，具有敏感、特異、簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。檢測(cè)患者血液、滑液、唾液、排泄物和流產(chǎn)或死胎臟器中的病毒DNA。

5.6.2 熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng) 羅氏公司(Roche)生產(chǎn)的COBAS Taqscreen DPX測(cè)試產(chǎn)品用于血源篩選，結(jié)果可靠，方法簡(jiǎn)便、穩(wěn)定［29］。

5.6.3 Southern斑點(diǎn)雜交技術(shù) 用限制性內(nèi)切酶處理待檢標(biāo)本DNA，通過瓊脂糖凝膠電泳，進(jìn)行分離，并使其變性，然后轉(zhuǎn)移到硝基纖維膜上。固定后，與同位素或相關(guān)標(biāo)志物標(biāo)記的DNA探針進(jìn)行檢測(cè)。如在待檢物中含有與探針互補(bǔ)的基因序列，兩者通過堿基互補(bǔ)，用自顯影或相應(yīng)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。

6 治療

本病為自限性疾病，大多預(yù)后良好。一般采用對(duì)癥治療和支持治療。

6.1 抗病毒治療 對(duì)病毒持續(xù)感染患者，應(yīng)采用抗病毒藥物治療。有先天性免疫缺陷患者，每天給予免疫球蛋白400 mg/(kg·d)，靜脈注射，10 d為1個(gè)療程。如為慢性患者，每隔半個(gè)月或1個(gè)月重復(fù)治療一次。

6.2 對(duì)癥治療 關(guān)節(jié)痛和指趾麻木刺痛者，服用阿司匹林或布洛芬，能減輕癥狀。并服用營(yíng)養(yǎng)末梢神經(jīng)藥物。關(guān)節(jié)痛和水腫患者，需要休息，限制活動(dòng)。

6.3 輸血 嚴(yán)重貧血、再障危象患者，需要輸血。臍帶穿刺宮內(nèi)輸血，能糾正胎兒貧血，減輕水腫。檢測(cè)胎兒血液中血紅蛋白含量和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，才能確定是否需要胎內(nèi)輸血。多數(shù)胎兒只需1次輸血，即可治愈。

6.4 免疫調(diào)節(jié)劑 對(duì)特發(fā)性血小板減少性紫癜患者，應(yīng)用免疫抑制劑，如長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療。對(duì)免疫功能低下者，應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑治療。

7 預(yù)防

改善居住條件，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣和保持樂觀輕松的心態(tài)。經(jīng)常用肥皂洗手。注意飲食衛(wèi)生，實(shí)行分餐制。在疾病流行期間，孕婦和兒童避免到人多的公共場(chǎng)所活動(dòng)。孕婦應(yīng)避免與HPV B19感染者接觸。處在病毒血癥的患者，應(yīng)作隔離。接觸此類患者時(shí)，應(yīng)戴口罩。患者的呼吸道分泌物和排泄物，應(yīng)作消毒或妥善處理。加強(qiáng)血液和血液制品的篩選和管理，防止醫(yī)院內(nèi)交叉感染。重組的衣殼蛋白能在桿狀病毒表達(dá)，用重組的衣殼蛋白接種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，能產(chǎn)生中和抗體，重組病毒疫苗研制已初露端倪。疫苗一旦研制成功，首先考慮給造血功能障礙或低下和免疫缺陷的人群接種。

8 結(jié)語

人類微小病毒B19感染是常見的病毒性傳染病，能侵犯人體各種臟器和組織，主要侵襲骨髓造血系統(tǒng)。身體健康和免疫功能健全的人，感染病毒后，不出現(xiàn)任何癥狀，血清抗體檢測(cè)呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，預(yù)后良好。而造血功能障礙或低下和免疫缺陷的人群，感染病毒后，病毒通過血運(yùn)擴(kuò)展到全身多種臟器，引發(fā)多臟器多系統(tǒng)疾患，如傳染性紅斑、紅細(xì)胞再生障礙性貧血危象、血管性紫癜和肢端瘀斑綜合征等。改善環(huán)境衛(wèi)生和飲食衛(wèi)生，養(yǎng)成良好衛(wèi)生習(xí)慣，加強(qiáng)血源管理，防止醫(yī)源性傳播，HPV B19感染也是一種可防可控的疾病。

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