鄒 琦(綜述)，鄭祥雄(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科，福州350001)

足細(xì)胞是高度分化的細(xì)胞，它形成多重指突狀的足突。相鄰足突之間相互交聯(lián)形成裂孔，覆蓋一層裂孔隔膜，附于腎小球毛細(xì)血管基底膜的外側(cè)。足細(xì)胞通過抵消腎小球基底膜的向外膨脹作用而穩(wěn)定腎小球的結(jié)構(gòu)。裂孔隔膜則形成巨大的濾過表面［1］。足細(xì)胞的足突具有由肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白、α輔肌動(dòng)蛋白、黏著蛋白等組成的可收縮結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)通過其表面的黏附蛋白——α3β1-整合素和肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖黏附于基底膜上［2］。血管激素作用于足突這一可收縮結(jié)構(gòu)從而調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過系數(shù)。足細(xì)胞使腎小球?yàn)V過屏障形成特定的分子及電荷特性。足細(xì)胞的損傷導(dǎo)致足突回縮及蛋白尿。在許多腎小球疾病中均伴有足細(xì)胞的損傷。微小病變腎病、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎及糖尿病腎病中均發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞形態(tài)改變，包括足突回縮，甚至足細(xì)胞脫落。目前對(duì)于足細(xì)胞生物特性的認(rèn)識(shí)有助于進(jìn)一步了解腎小球功能和疾病。

1 研究足細(xì)胞功能的新方法

1.1 通過Patch-clamp法對(duì)腎小球原位足細(xì)胞的研究 腎小球上有3種類型的細(xì)胞，包括足細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞，它們形成一種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。由于這種特殊的解剖學(xué)位置，很難發(fā)現(xiàn)某一類型的腎小球細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)情況。對(duì)腎小球細(xì)胞生理功能的認(rèn)識(shí)多是通過培養(yǎng)的細(xì)胞所獲得的。由于在細(xì)胞培養(yǎng)過程中常常使細(xì)胞喪失其形態(tài)學(xué)及功能上的特性，故很難將細(xì)胞培養(yǎng)獲得的結(jié)果用于活體環(huán)境。此外，不同的腎小球細(xì)胞類型也可能相互影響。近年來發(fā)展了一種新的技術(shù)——Patch-clamp法，能用于觀察腎血管球上足細(xì)胞的電生理特性［3］。通過這種技術(shù)可以研究足細(xì)胞在腎小球原位的功能特性。然而，這種操作過程十分困難，能成功獲得穩(wěn)定完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)的概率不到3%。此外，可出現(xiàn)腎小球結(jié)構(gòu)崩解，從Bowman囊剝落到分離腎小球和實(shí)驗(yàn)成功需要相當(dāng)長的時(shí)間。這樣，雖然能通過電鏡證明足細(xì)胞形態(tài)完整，但是，足細(xì)胞的功能可能已經(jīng)發(fā)生改變［3］。這一技術(shù)中的一些難題可以通過新的技術(shù)方法來解決。

1.2 對(duì)單個(gè)足細(xì)胞特征性基因表達(dá)的研究 為了研究單個(gè)足細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)，近來發(fā)展一種新的技術(shù)能夠從單個(gè)足細(xì)胞中提取出特殊的足細(xì)胞mRNA。用神經(jīng)氨酸酶短時(shí)間處理腎小球后，單個(gè)足細(xì)胞被吸入微量移液器而采集。經(jīng)過一個(gè)凍融循環(huán)，足細(xì)胞的細(xì)胞膜斷裂，RNA被提取出來。此后，用特殊序列的寡核苷酸引物擴(kuò)增cDNA。并進(jìn)行一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)來排除非足細(xì)胞的cDNA擴(kuò)增。通過這一方法，特殊的足細(xì)胞標(biāo)記腎小球上皮細(xì)胞蛋白1(glomerular epithelial protein 1，GLEPP-1)、WT-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的mRNA能擴(kuò)增28%～67%［4］。單個(gè)足細(xì)胞的反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)能使人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到基因在足細(xì)胞中發(fā)揮的作用，且能通過半定量分析和了解獲得的cDNA量以及能從特殊腎小球疾病患者的腎小球中分離出足細(xì)胞。

1.3 通過細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)對(duì)足細(xì)胞的研究 過去，人們認(rèn)為培養(yǎng)增殖出呈鵝卵石樣的腎小球上皮細(xì)胞為足細(xì)胞［4］。與培養(yǎng)的細(xì)胞相反，活體內(nèi)的足細(xì)胞增生能力有限，呈章魚形狀外觀。此外，培養(yǎng)的腎小球上皮細(xì)胞上的許多抗原類型與體內(nèi)足細(xì)胞表面的抗原類型不同。故認(rèn)為培養(yǎng)的腎小球上皮細(xì)胞不是足細(xì)胞，而是腎小球壁層上皮細(xì)胞。近來，已成功對(duì)分化的足細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)及鑒定。分化的足細(xì)胞有足突，且是從未分化足細(xì)胞呈鵝卵石樣外觀的胞體中分化而來。WT-1是一種足細(xì)胞特異的核內(nèi)蛋白，可在分化的及未分化的足細(xì)胞核上表達(dá)。而突觸孔蛋白是一種在活體內(nèi)定位于足細(xì)胞足突的蛋白，僅在分化的足細(xì)胞中表達(dá)。因此，能夠通過足細(xì)胞特異抗體來辨認(rèn)足細(xì)胞，并區(qū)分分化及未分化的足細(xì)胞。分化的足細(xì)胞在原代培養(yǎng)中增殖能力有限，故對(duì)于需要大量細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)則難以進(jìn)行。因此，條件性永生足細(xì)胞株從一種由轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)的、溫度敏感的SV40大T抗原中獲得［5］。這種細(xì)胞若在37℃條件下培養(yǎng)則會(huì)停止生長，而表現(xiàn)出分化足細(xì)胞的許多形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)特性［5］。毫無疑問，足細(xì)胞能通過細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生長增殖，相對(duì)于原位研究足細(xì)胞，體外研究足細(xì)胞的生理及分子特性更加容易。雖然通過培養(yǎng)獲得的分化足細(xì)胞具有體內(nèi)足細(xì)胞的許多特性，但是在細(xì)胞培養(yǎng)過程中，該細(xì)胞的生物學(xué)功能可能發(fā)生改變，因此通過細(xì)胞培養(yǎng)獲得的研究結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。

2 血管激素對(duì)足細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)

血管激素激活足細(xì)胞上鈣離子依賴的氯離子通道。血管激素，如血管緊張素Ⅱ (angiotensin，ANGⅡ)，可調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率，并可降低腎小球超濾系數(shù)Kf。ANGⅡ能增加尿蛋白排泄率，導(dǎo)致腎小球分子選擇功能的破壞。作為一種生長激素ANGⅡ能刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞的增殖，和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如Ⅳ型膠原的合成。ANGⅡ?qū)τ诎l(fā)展為腎小球硬化起重要作用。研究表明，在實(shí)驗(yàn)的和臨床的腎小球疾病中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑降低ANGⅡ的水平能減緩腎小球硬化的進(jìn)展［6］。在腎小球內(nèi)，ANGⅡ被認(rèn)為是優(yōu)先作用于系膜細(xì)胞［4］。然而，對(duì)比其他抗高血壓治療，對(duì)于腎臟次全切除的大鼠腎臟，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能改善腎小球功能，減輕足細(xì)胞肥大。這提示ANGⅡ可能直接影響足細(xì)胞的形態(tài)［7］。

氯沙坦能完全地、可逆地抑制ANGⅡ介導(dǎo)的除極反應(yīng)，這一現(xiàn)象表明足細(xì)胞上具有ANGⅡ1型(AT1)受體［3］。ANGⅡ?qū)ψ慵?xì)胞功能的影響可以通過內(nèi)皮細(xì)胞或系膜細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和激素發(fā)揮間接作用。許多類型的細(xì)胞中，激活的AT1受體能使鈣離子濃度提高。AT1受體介導(dǎo)的由ANGⅡ誘導(dǎo)的鈣離子濃度增高是由細(xì)胞內(nèi)鈣池釋放鈣離子以及從細(xì)胞外間隙流入鈣離子增多所致［8］。L型的鈣離子通道拮抗劑不能抑制ANGⅡ誘導(dǎo)的鈣離子流入，這表明鈣離子的流入不通過L型鈣離子通道。此外，當(dāng)出現(xiàn)細(xì)胞外鉀離子濃度增高時(shí)，就不會(huì)出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流增多，這說明足細(xì)胞上沒有L型鈣離子通道。由于非選擇性離子通道的拮抗劑能抑制ANGⅡ?qū)︹}離子的作用，故鈣離子的流入可能是通過開放的非選擇性離子通道［8］。

同時(shí)，長時(shí)間的細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)未分化的大鼠足細(xì)胞表現(xiàn)出 AT1和 AT2受體［9］。令人驚奇的是ANGⅡ能使這些足細(xì)胞內(nèi)cAMP增多，無論ANGⅡ濃度高低引起cAMP增多的程度相當(dāng)［9］。ANGⅡ介導(dǎo)的cAMP增多僅能被高濃度的氯沙坦或AT2受體拮抗劑部分抑制。當(dāng)同時(shí)存在兩種受體拮抗劑時(shí)才能完全抑制足細(xì)胞內(nèi)ANGⅡ介導(dǎo)的cAMP增多，表明這一作用是同時(shí)通過ANGⅡ兩種受體產(chǎn)生的［9］。其他，如地諾前列酮、內(nèi)皮素、多巴胺等均能調(diào)節(jié)足細(xì)胞上的鈣離子濃度。此外，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體C5b-9復(fù)合物介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷與鈣離子濃度增高及磷脂酶C的活化有關(guān)［10］。

地諾前列酮、多巴胺及異丙腎上腺素均能提高培養(yǎng)的小鼠足細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，導(dǎo)致一種cAMP依賴的氯離子通道開放［11］?；铙w內(nèi)，小鼠的足細(xì)胞具有心鈉素的受體［12］，而心鈉素能誘導(dǎo)人足細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加［13］。成年或剛出生的大鼠注射心鈉素使足細(xì)胞內(nèi)cGMP增多，這表明cGMP的調(diào)節(jié)在足細(xì)胞的發(fā)育中有作用［14］。

從生物學(xué)角度看，血管激素誘導(dǎo)的足細(xì)胞功能改變的重要性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

①激素誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能改變足細(xì)胞足突的收縮性結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V系數(shù)的改變。對(duì)于這一假說缺乏直接的證據(jù)，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鈣離子及cAMP濃度增加可使腎小球?yàn)V過膜變窄，導(dǎo)致超濾系數(shù)下降，而cGMP濃度增加可能對(duì)超濾系數(shù)起相反的作用［15］。②血管激素也可能改變足細(xì)胞表面的電荷特性，而增加尿蛋白的排泄［16］。③去甲腎上腺素及ANGⅡ被認(rèn)為與急性腎衰竭有關(guān)［17］。去甲腎上腺素誘導(dǎo)的急性腎衰竭可能至少部分是由去甲腎上腺素介導(dǎo)的足細(xì)胞直接損傷所致。④許多實(shí)驗(yàn)性慢性腎衰竭模型中，足細(xì)胞損傷出現(xiàn)在進(jìn)展性腎小球硬化早期并持續(xù)出現(xiàn)在疾病過程中。腎小球硬化發(fā)病的分子機(jī)制尚不完全明了，ANGⅡ及其他血管激素誘導(dǎo)的足細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)的激活可能是造成慢性腎衰竭足細(xì)胞損傷的原因［7］。在足細(xì)胞內(nèi)，三磷酸腺苷(adenosine triphosphoric acid，ATP)能刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶的活化。Heyman腎炎是一種以上皮下免疫復(fù)合物沉積及蛋白尿?yàn)樘卣鞯娜祟惸ば阅I病模型，活性氧簇是引起Heyman腎炎的重要介質(zhì)。細(xì)胞色素-b558是NADPH氧化還原酶復(fù)合物的重要組成部分，能形成超氧化物。Heyman腎炎的足細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞色素-b558的表達(dá)?；钚匝醮卦谀I小球基底膜基質(zhì)局部聚集，這種氧化修飾導(dǎo)致腎小球基底膜上的Ⅳ型膠原分子二聚體形成，引起蛋白尿。近來研究發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的人足細(xì)胞能產(chǎn)生超氧化物，細(xì)胞外ATP作用時(shí)間及濃度增加共同引起足細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物增加［1］。ATP可活化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及NADPH氧化酶，而黃嘌呤氧化酶的活性沒有改變，這表明NADPH相關(guān)的氧化酶是足細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物的主要來源。通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測出足細(xì)胞內(nèi)存在NADPH氧化酶亞基 p22phox、gp91phox、p47phox及 p67phoxmRNA 的表達(dá)［1］。其中，當(dāng)ATP增多時(shí)p67phox的表達(dá)瞬間增加。放線菌素D是一種轉(zhuǎn)錄的拮抗劑，放線菌酮是RNA翻譯的拮抗劑，均能抑制ATP誘導(dǎo)的NADPH氧化酶的活化，這表明ATP能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄及翻譯水平的酶的活性［1］。ATP引起的超氧化物產(chǎn)物的活化以及其他血管激素引起的類似作用被認(rèn)為在激素誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷方面起重要作用。進(jìn)一步研究明確足細(xì)胞內(nèi)NAD(P)H氧化酶系統(tǒng)的其他不同作用，以及運(yùn)用單個(gè)NADPH氧化酶復(fù)合物亞基的拮抗劑能否減輕足細(xì)胞損傷。

3 對(duì)足細(xì)胞特異性標(biāo)記蛋白的認(rèn)識(shí)

近來，研究發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞許多新的特征性標(biāo)記蛋白，如 Megalin、Nephrin、Podoplanin、GLEPP-1 及 Synaptopodin等。

3.1 Megalin Megalin是一種相對(duì)分子質(zhì)量為600×103的跨膜蛋白，屬于低密度脂蛋白受體基因家族。Heyman腎病的大鼠足細(xì)胞內(nèi)，Megalin與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物沉淀［18］。Megalin是一種細(xì)胞內(nèi)受體，與大鼠足細(xì)胞攝取脂蛋白有關(guān)［19］。此外，在腎臟，它作為一種受體用于在腎小球近曲小管重吸收多種不同的分子［20］。

3.2 Nephrin 芬蘭型先天性腎病綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，是以胎兒時(shí)期出現(xiàn)蛋白尿以及出生即出現(xiàn)腎病變?yōu)樘卣鳌＝鼇?，通過定位克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)NPHS1是芬蘭型先天性腎病綜合征累及的主要基因［21］。Nephrin是一種相對(duì)分子質(zhì)量為135×103的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，特異表達(dá)在足細(xì)胞上［21］。Nephrin的生理作用尚不清楚，但認(rèn)為它是一種黏附受體，以及一種信號(hào)蛋白，在維持足細(xì)胞足突完整性方面發(fā)揮極其重要的作用［21］。

3.3 Podoplanin Podoplanin是一種相對(duì)分子質(zhì)量為43×103糖蛋白，定位于足細(xì)胞表面［22］。在其他細(xì)胞中，如肺上皮細(xì)胞及成骨細(xì)胞，存在與Podoplanin有類似序列的糖蛋白［22］。嘌呤霉素腎病及微小病變腎病中Podoplanin轉(zhuǎn)錄下調(diào)［22］。對(duì)大鼠注射多克隆的兔抗鼠Podoplanin抗體IgG后，IgG選擇性地連接在足細(xì)胞上。一些IgG可誘導(dǎo)足細(xì)胞足突回縮，出現(xiàn)瞬時(shí)蛋白尿。Podoplanin在維持足突結(jié)構(gòu)及腎小球通透性的方面發(fā)揮重要的作用。

3.4 GLEPP-1 GLEPP-1是一種相對(duì)分子質(zhì)量為132×103的膜蛋白-酪蛋白磷酸酶，它由一個(gè)巨大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，一個(gè)跨膜區(qū)域及一個(gè)蛋白-酪蛋白磷酸酶結(jié)構(gòu)域組成［23］。GLEPP-1表達(dá)在足突上及腦組織內(nèi)。人們認(rèn)為GLEPP-1通過調(diào)節(jié)足細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸化，從而維持足突結(jié)構(gòu)［23］。在造成腎小球損傷的一種兔抗腎小球基底膜模型中發(fā)現(xiàn)GLEPP-1蛋白表達(dá)減少，而在新月體腎病的腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)局灶或彌漫的GLEPP-1蛋白表達(dá)減少［24］。

3.5 Synaptopodin Synaptopodin是一種肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白，表達(dá)在足突及端腦上［25］。Synaptopodin僅表達(dá)在成熟的足細(xì)胞上，因此可作為足細(xì)胞成熟度的標(biāo)志。它的作用尚不清楚，但認(rèn)為它影響足突的活力［25］。在人腎小球病中仍有 Synaptopodin的表達(dá)，這與出現(xiàn)可逆的足突融合有關(guān)。另一方面，在毛細(xì)血管壁壞死的部位、細(xì)胞新月體形成的部位，或局灶節(jié)段性腎小球硬化的早期及進(jìn)展階段，Synaptopodin的表達(dá)消失［21］。

特發(fā)性腎小球硬化癥，是局灶階段性腎小球硬化的一種嚴(yán)重類型，預(yù)后不良。人們發(fā)現(xiàn)該病出現(xiàn)足細(xì)胞形態(tài)的改變，伴隨 Synaptopodin、WT-1、GLEPP-1、Podocalyxin的表達(dá)減少以及增殖標(biāo)記Ki-67的表達(dá)增加［26］。在HIV相關(guān)腎病，足細(xì)胞標(biāo)記蛋白的表達(dá)有類似的改變，而在微小病變腎病及膜性腎病中，上述標(biāo)記蛋白的表達(dá)不受影響［26］。因此認(rèn)為，Synaptopodin及其他足細(xì)胞特異的標(biāo)記蛋白表達(dá)減少與足細(xì)胞形態(tài)改變有關(guān)。

總之，生理學(xué)、分子生物學(xué)及細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步使人們更清楚地認(rèn)識(shí)到血管激素對(duì)足細(xì)胞的作用，以及足細(xì)胞上新發(fā)現(xiàn)基因的功能。對(duì)引起足細(xì)胞形態(tài)改變以及足突回縮的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的認(rèn)識(shí)能有助于更好地了解蛋白尿的病理機(jī)制，從而可能從中找到治療腎小球疾病的新策略。

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