解玉泉(綜述)，陳瑞珍，陳灝珠(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，衛(wèi)生部病毒性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032)

病毒性心肌炎是由不同類(lèi)型的病毒感染所致的以急性或慢性心肌炎性反應(yīng)、纖維化或心臟擴(kuò)張等為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)疾病。在兒童及青壯年中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此，臨床上診斷和治療比較棘手。諸多研究顯示，心肌炎的病因以柯薩奇病毒感染為主，而機(jī)體的固有免疫防御在其發(fā)生、發(fā)展等病理過(guò)程中具有重要作用［1］。免疫因素與心肌炎、心肌病密切相關(guān)，特別是新型的免疫細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)及免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制的不斷深入在研究心肌病的病因中受到更多重視。因此，Th17細(xì)胞亞群在免疫性心肌炎中的作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究與探索。

1 Th17細(xì)胞的概述

1986 年，Coffman 等［2］和 Mosmann 等［3］將具有分泌不同細(xì)胞因子并產(chǎn)生不同效應(yīng)的T細(xì)胞定義為T(mén)h1、Th2淋巴細(xì)胞亞群。在Th1/Th2經(jīng)典的舊模式理論中，認(rèn)為初始T細(xì)胞通過(guò)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)12 向產(chǎn)生干擾素 γ(interferon-γ，IFN-γ)的Th1分化，同時(shí)也促進(jìn)IL-23向IL-17分化;另一條途徑是通過(guò)IL-4向Th2分化。2005年，Weaver等［4］首先在試驗(yàn)性自身免疫性腦炎和Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，Th17與Th1、Th2細(xì)胞亞群分化發(fā)育和作用完全不同。其他研究小組同樣論證了IL-12(p35p40)與IL-23(p19p40)共有p40蛋白和 IL-12Rβ1 受體［5］。因此，淋巴細(xì)胞亞群分化的理念轉(zhuǎn)化為目前的新模式，即初始T細(xì)胞獨(dú)立于IL-12直接分化為 Th17，具有與Th1/Th2不同功能和生物學(xué)特征的這種新細(xì)胞亞群稱(chēng)作為T(mén)h17。

2 調(diào)控Th17分化的細(xì)胞因子

2．1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/IL-6 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)和 IL-6 是 Th17 細(xì)胞分化的啟動(dòng)者，TGF-β是一種傳統(tǒng)的抗炎因子，但有可能通過(guò)促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化而促進(jìn)前炎性反應(yīng)，從促進(jìn)自身免疫病的發(fā)生。IL-23不存在的情況下，TGF-β1仍然可以大量誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生，而缺乏TGF-β的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞明顯減少，當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時(shí)，單獨(dú)存在的TGF-β并不能誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。所以，認(rèn)為T(mén)GF-β1和 IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件。

2．2 IL-21 IL-21屬于細(xì)胞因子IL-2家族，可以促進(jìn)初始型Th細(xì)胞亞群分化Th1、Th2、Th17，其中大劑量的IL-12主要促進(jìn)Th17的分化發(fā)育，IL-21結(jié)合IL-6或者 TGF-β能明顯增加 Th17的分化。雖然IFN-γ和IL-4分別能夠誘導(dǎo)并擴(kuò)增放大Th1和Th2的分化，但Th17并不能使Th17細(xì)胞產(chǎn)生這種效應(yīng)。目前，研究認(rèn)為T(mén)hl7自分泌細(xì)胞因子IL-21不僅可經(jīng)IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生，還可通過(guò)自分泌的方式誘導(dǎo)更多IL-21和IL-23R的表達(dá)，從而使Thl7細(xì)胞能夠接受更多IL-21和IL-23分化的信號(hào)，而更大程度地促進(jìn)其分化，這可能是IL-21能夠擴(kuò)增放大Th17效應(yīng)的機(jī)制［6］。但是在IL-6的作用下，IL-21顯得不那么重要。IL-6和TGF-β可以不需要IL-21而作用于Th17細(xì)胞的分化發(fā)育。

2．3 IL-22/IL-23 TGF-β 與IL-6并不能產(chǎn)生 IL-22，除非它們暴露在IL-23細(xì)胞因子中，因此Th17起源于IL-22須依賴(lài)IL-23的作用，同時(shí)認(rèn)為其屬于Th17細(xì)胞終末分化的結(jié)果。IL-23是Th17細(xì)胞分化的促進(jìn)者，IL-23在Th17細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增與維持過(guò)程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過(guò)程中是必需的。有研究發(fā)現(xiàn)［7］，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒(méi)有Th17細(xì)胞的存在，這提示在缺乏IL-23時(shí)即使Th17細(xì)胞能正常生長(zhǎng)，但沒(méi)有IL-23這種細(xì)胞因子的支持，它們是不能正常擴(kuò)增或維持延長(zhǎng)生存時(shí)間的，這種作用方式的具體機(jī)制可能與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3 有關(guān)。

3 Th17細(xì)胞因子負(fù)性調(diào)控

干擾素調(diào)節(jié)因子4(the interferon regulatory factor 4，IRF4)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達(dá)，故在Th2細(xì)胞分化中有重要作用，也是Th2分化的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，但在IL-17的分化中也起了關(guān)鍵作用［8］，IRF4基因剔除小鼠體內(nèi)，IL-17明顯減少，且該小鼠不會(huì)發(fā)生自身免疫性腦炎。此外，IRF4基因剔除的淋巴細(xì)胞中維甲酸相關(guān)孤兒受體(retinoic acid-related orphanγt，RORγt)的表達(dá)明顯減少，表明IRF4可能是RORγt上游的信號(hào)分子。有研究發(fā)現(xiàn)［8］，IRF4 正向調(diào)控 Th17 細(xì)胞分化，TGF-β 與其受體結(jié)合后可致下游SMAD2或SMAD3磷酸化，進(jìn)而激活SMAD4形成二聚體，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。但目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SMADs可直接參與IL-17轉(zhuǎn)錄因子的RORγt或叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)。這是IL-17分化發(fā)育中經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄水平的正向調(diào)控，但是Th17主要以負(fù)性調(diào)控為主調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，來(lái)維持Th17的分化發(fā)育在T細(xì)胞亞群中的動(dòng)態(tài)平衡，尤其在Th1/Th2及調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)/Th17間起著重要作用，有利于維護(hù)機(jī)體的免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的穩(wěn)定和免疫自穩(wěn)，一旦免疫調(diào)控失衡，可能產(chǎn)生一系列自身免疫性疾病。

3．1 T-box轉(zhuǎn)錄因子和 c-Maf T-box轉(zhuǎn)錄因子(T-box transcription factor，T-bet)和 c-Maf(musculoaponeurotic fibrosarcoma)分別是參與Th1細(xì)胞分化IFN-γ表達(dá)和Th2細(xì)胞分化IL-4表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子［9］。早期研究Th17分化調(diào)控認(rèn)為其獨(dú)立于Th1、Th2的作用，尤其是轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控作用，但是T-bet及c-Maf缺陷小鼠的T細(xì)胞IL-17分泌增加，而c-Maf過(guò)表達(dá)小鼠T細(xì)胞IL-17分泌量減少，這表明T-bet和c-Maf參與了Th17的負(fù)調(diào)控作用，構(gòu)筑了 Th1、Th2、Th17三者間相互作用的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)［10］。Foxp3是Treg發(fā)育過(guò)程中的核心轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控初始性T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化，同時(shí)IL-2是TGF-β誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化發(fā)育的重要細(xì)胞因子。IL-2結(jié)合TGF-β通過(guò)下調(diào)IL-6R的表達(dá)來(lái)決定誘導(dǎo)型Treg的表型特點(diǎn)，同時(shí)也作用于IL-6，阻止其向Th17分化發(fā)育。因此，IL-2在Treg和Th17間起著積極的作用，并維持免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。IL-2的負(fù)調(diào)控機(jī)制主要是通過(guò)STAT5依賴(lài)型IL-2的調(diào)節(jié)，同時(shí)不能缺少E26轉(zhuǎn)錄因子(E26 transformation specific，Ets)的作用，從而抑制Th17的分化發(fā)育［11］。Ets-1在Th1分化發(fā)育的正向調(diào)節(jié)中起著重要作用，與T-bet相互作用或直接與IFN-γ的啟動(dòng)子結(jié)合。最近有報(bào)道Ets-1缺陷的T細(xì)胞更容易向Th17分化［12］。這種結(jié)果普遍存在于體內(nèi)及體外試驗(yàn)中，同時(shí)可以增加IL-6與TGF-β誘導(dǎo)IL-22和IL-23R mRNA水平的表達(dá)。然而，Ets-1并不能直接結(jié)合IL-17的啟動(dòng)子，其調(diào)控IL-17的機(jī)制如何?Moisan等［12］研究認(rèn)為Ets-1缺陷T細(xì)胞參加Th17的負(fù)調(diào)控與IL-2分泌減少有關(guān)，IL-2是IL-17分化過(guò)程中的一個(gè)負(fù)調(diào)控細(xì)胞因子。因此，Ets-1在Th17分化發(fā)育中的調(diào)節(jié)屬于間接負(fù)調(diào)控因子。

3．2 Foxp3 Foxp3是Treg發(fā)育過(guò)程中的核心轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控幼稚性T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化［13］。T細(xì)胞在TGF-β的誘導(dǎo)下上調(diào) Foxp3表達(dá)，F(xiàn)oxp3和RORγt在細(xì)胞中可以相互接觸，F(xiàn)oxp3的高表達(dá)可對(duì)RORγt產(chǎn)生抑制作用，從而阻止其向IL-l7分化發(fā)育。

3．3 STAT 在Th1/Th2的分化發(fā)育過(guò)程中，調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子有選擇性地作用于STAT家族成員，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。其中，STAT1下調(diào)IFN-γ，STAT4下調(diào)IL-12，從而調(diào)控Th1。在Th2的分化過(guò)程中，IL-4通過(guò)STAT6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)完成分化調(diào)節(jié)。但是，在Th17細(xì)胞的分化中都不是必需的，更進(jìn)一步說(shuō)明Th17不同于Th1/Th2的分化發(fā)育。較多研究認(rèn)為STAT3在IL-6調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的過(guò)程中起重要作用［14］。一旦STAT3缺失，Th17細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子都會(huì)不同程度地下降，同時(shí)證明其對(duì)轉(zhuǎn)錄因子 RORγt和RORα的表達(dá)也有一定影響。除STAT3與Th17基因結(jié)合外，很少發(fā)現(xiàn)其他基因與Th17基因結(jié)合，但是STAT3和RORγt的作用機(jī)制與IL-17和Foxp3的基因關(guān)系尚不清楚。Laurence等［15］研究表明，STAT5通過(guò)IL-2可以抑制Th17分化，IL-2通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄因子STAT5對(duì)Th17的分化起負(fù)調(diào)控作用，而STAT3和STAT5是如何作用于Th17的分化調(diào)節(jié)的尚待研究。

3．4 IFN-γ 和 IL-4 IFN-γ 和 IL-4 分別是 Th1 和Th2分泌的最主要細(xì)胞因子，但在IL-17分化過(guò)程中起抑制作用［5］。在Th17的培養(yǎng)液中加入拮抗IL-4和IFN-γ的抗體可以促進(jìn)Th17分化。有報(bào)道稱(chēng)在人體中IFN-γ不但不抑制Th17的分化，反而促進(jìn)Th17分化，這表明在小鼠和人類(lèi)Th17分化過(guò)程中同一個(gè)細(xì)胞因子可能發(fā)揮不同的作用［16］。

4 Th17在自身免疫性心肌炎中的作用

4．1 Th17細(xì)胞在免疫性心肌炎中的作用 病毒性心肌炎與自身免疫性心肌炎的實(shí)驗(yàn)方法、病因、病理類(lèi)型等有著截然不同的表現(xiàn)，但是一旦病毒感染后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫損傷、免疫應(yīng)答的過(guò)程與自身免疫性心肌炎的病理過(guò)程相似，產(chǎn)生心肌的炎癥損傷、心肌纖維化、心臟擴(kuò)大，最終導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病的病理結(jié)果也是一致的。Cihakova等［17］提出病毒性心肌炎中病毒感染是誘導(dǎo)心肌免疫損傷的一種免疫佐劑，其病理過(guò)程和自身免疫性心肌炎的機(jī)制和結(jié)局有較多的共性。因此，較多免疫因素在心肌炎中的作用機(jī)制的研究大多數(shù)集中在自身免疫性心肌炎的模型上，即使用肌球蛋白和免疫佐劑共同作用于小鼠足底誘導(dǎo)心肌炎的免疫防御和應(yīng)答。許多研究者論證了IL-17在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎中起著重要作用，并使用IL-17-Ig轉(zhuǎn)基因進(jìn)行心肌炎的生物學(xué)治療［18］。我國(guó)學(xué)者在病毒性心肌炎模型及臨床上論證了IL-17在病毒誘導(dǎo)的體液免疫中起著重要作用，并使其中和抗體、治療心肌炎取得了一定效果［19，20］。最近研究表明［21］，IL-17A在急性自身免疫性心肌炎的病理過(guò)程中所起的作用較小，而在慢性心肌炎導(dǎo)致心肌病的病理過(guò)程中起著重要作用。但是需進(jìn)一步了解IL-17在病毒性心肌炎中的急性和慢性過(guò)程中的作用機(jī)制及其靶點(diǎn)。同時(shí)，采用中和IL-17干預(yù)的方法對(duì)病毒性心肌炎中Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化及功能的調(diào)控等機(jī)制進(jìn)行探索，必將為病毒性心肌炎的發(fā)生、發(fā)展、臨床轉(zhuǎn)歸及免疫治療的新靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

4．2 不同T細(xì)胞亞群分別在免疫性心肌炎中的作用研究 當(dāng)病毒感染機(jī)體后，初始型CD4+T細(xì)胞分別向T輔助細(xì)胞不同亞型進(jìn)行分化。最初的研究認(rèn)為，病毒性心肌炎機(jī)體中CD4+T細(xì)胞向Th1分化增加，分泌IFN-γ以降低病毒復(fù)制，從而減少心肌炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及炎癥損傷的加重，達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞避免過(guò)度免疫損傷的作用。Th17細(xì)胞亞群在免疫性心肌炎中的作用日益受到關(guān)注。在自身免疫性心肌炎和病毒性心肌炎動(dòng)物模型及人體外周血中Th17細(xì)胞明顯增加，并與心肌的損傷程度呈相關(guān)性，表明Th17細(xì)胞在心肌炎性反應(yīng)及免疫損傷中具有重要作用。但是有學(xué)者認(rèn)為T(mén)h1和Th17在免疫性心肌炎中的表達(dá)呈一致性，即IFN-γ+IL-17+T細(xì)胞在免疫性心肌炎中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。但Shi等［22］使用Treg干預(yù)病毒性心肌炎小鼠模型發(fā)現(xiàn)Treg在心肌炎中的保護(hù)作用是通過(guò)TGF-β-腺病毒受體介導(dǎo)的，因此，Th17和Treg細(xì)胞亞群在心肌炎中的作用機(jī)制及其相互作用有待于進(jìn)一步研究。

4．3 Th17細(xì)胞調(diào)控心肌纖維化及心室重構(gòu)的作用機(jī)制 IL-17細(xì)胞不僅在自身免疫性心肌炎中作為促炎癥性T淋巴細(xì)胞亞群起著重要的作用，同時(shí)在心肌纖維化機(jī)制的影響方面也日益受到重視。其中主要通過(guò)調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活性來(lái)影響細(xì)胞外基質(zhì)以進(jìn)一步維持心室結(jié)構(gòu)和功能。較多研究認(rèn)為，急性柯薩奇病毒誘導(dǎo)的病毒性心肌炎起始階段可引起MMP轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)［23］，如 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13等，而這種上調(diào)的起始因子與促炎因子升高有關(guān)，如IL-1β、腫瘤壞死因子α、TGF-β等。因此，作為一種新型的Th17細(xì)胞亞群，其參與MMP/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1及膠原的合成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與上述的炎性因子密不可分。近期實(shí)驗(yàn)研究表明，IL-17在病毒性心肌炎中主要通過(guò)MMP-2、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白基元1等表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原分解代謝，參與心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解與心室重構(gòu)的過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致心臟的炎癥損傷和心臟的擴(kuò)大等病理改變［23］。這為T(mén)h17細(xì)胞在自身免疫性心肌炎心肌纖維化重構(gòu)中的作用奠定了理論基礎(chǔ)，也是對(duì)既往單純炎性細(xì)胞對(duì)心肌損傷概念的重要補(bǔ)充與擴(kuò)展。

5 結(jié)語(yǔ)

IL-17是近年來(lái)受到廣泛關(guān)注的輔助性T細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子家族中的重要成員。通過(guò)對(duì)Th17細(xì)胞在免疫性心肌炎的作用及機(jī)制研究，對(duì)IL-17有了更新的認(rèn)識(shí)。IL-17不僅是一種促炎因子，而且IL-17在微生物感染和免疫調(diào)節(jié)、病毒復(fù)制和免疫調(diào)節(jié)、心肌纖維化和炎性細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)中具有重要意義，為進(jìn)一步探索免疫性心肌炎的免疫學(xué)診斷和干預(yù)靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。

［1］ 解玉泉，陳瑞珍，陳灝珠．TLR模式識(shí)別受體在病毒性心肌炎固有免疫中的作用［J］．中國(guó)免疫學(xué)雜志，2010，26(5):478-481．

［2］ Coffman RL，Carty J．A T cell activity that enhances polyclonal IgE production and its inhibition by interferon-gamma［J］．J Immunol，1986，136(3):949-954．

［3］ Mosmann TR，Cherwinski H，Bond MW，et al．Two types of murine helper T cell clone．I．Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins［J］．J Immunol，1986，136(7):2348-2357．

［4］ Weaver A，Goncalves da Silva A，Nuttall RK，et al．An elevated matrix metalloproteinase(MMP)in an animal model of multiple sclerosis is protective by affecting Th1/Th2 polarization［J］．FASEB J，2005，19(12):1668-1670．

［5］ Harrington LE，Hatton RD，Mangan PR，et al．Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］．Nat Immunol，2005，6(11):1123-1132．

［6］ Sutton CE，Lalor SJ，Sweeney CM，et al．Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from gammadelta T cells，amplifying Th17 responses and autoimmunity［J］．Immunity，2009，31(2):331-341．

［7］ Stritesky GL，Yeh N，Kaplan MH．IL-23 promotes maintenance but not commitment to the Th17 lineage［J］．J Immunol，2008，181(9):5948-5955．

［8］ Huber M，Brustle A，Reinhard K，et al．IRF4 is essential for IL-21-mediated induction，amplification，and stabilization of the Th17 phenotype［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105(52):20846-20851．

［9］ Peck A，Mellins ED．Plasticity of T-cell phenotype and function:the T helper type 17 example［J］．Immunology，2010，129(2):147-153．

［10］ Xu J，Yang Y，Qiu G，et al．c-Maf regulates IL-10 expression during Th17 polarization．［J］．J Immunol，2009，182(10):6226-6236．

［11］ Lockyer HM，Tran E，Nelson BH．STAT5 is essential for Akt/p70S6 kinase activity during IL-2-induced lymphocyte proliferation［J］．J Immunol，2007，179(8):5301-5308．

［12］ Moisan J，Grenningloh R，Bettelli E，et al．Ets-1 is a negative regulator of Th17 differentiation［J］．J Exp Med，2007，204(12):2825-2835．

［13］ Eastaff-Leung N，Mabarrack N，Barbour A，et al．Foxp3(+)regulatory T cells，Th17 effector cells，and cytokine environment in inflammatory bowel disease［J］．J Clin Immunol，2010，30(1):80-89．

［14］ Radojcic V，Pletneva MA，Yen HR，et al．STAT3 signaling in CD4+T cells is critical for the pathogenesis of chronic sclerodermatous graft-versus-host disease in a murine model［J］．J Immunol，2010，184(2):764-774．

［15］ Laurence A，Tato CM，Davidson TS，et al．Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T helper 17 cell generation［J］．Immunity，2007，26(3):371-381．

［16］ Kryczek I，Wei S，Gong W，et al．Cutting edge:IFN-gamma enables APC to promote memory Th17 and abate Th1 cell development［J］．J Immunol，2008，181(9):5842-5846．

［17］ Cihakova D，Rose NR．Pathogenesis of myocarditis and dilated cardiomyopathy［J］．Adv Immunol，2008，99:95-114．

［18］ Chang H，Hanawa H，Yoshida T，et al．Alteration of IL-17 related protein expressions in experimental autoimmune myocarditis and inhibition of IL-17 by IL-10-Ig fusion gene transfer［J］．Circ J，2008，72(5):813-819．

［19］ Yuan J，Yu M，Lin QW，et al．Neutralization of IL-17 inhibits the production of anti-ANT autoantibodies in CVB3-induced acute viral myocarditis［J］．Int Immunopharmacol，2010，10(3):272-276．

［20］ Yuan J，Cao AL，Yu M，et al．Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis［J］．J Clin Immunol，2010，30(2):226-234．

［21］ Baldeviano GC，Barin JG，Talor MV，et al．Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy［J］．Circ Res，2010，106(10):1646-1655．

［22］ Shi Y，F(xiàn)ukuoka M，Li G，et al．Regulatory T cells protect mice against coxsackievirus-induced myocarditis through the transforming growth factor beta-coxsackie-adenovirus receptor pathway［J］．Circulation，2010，121(24):2624-2634．

［23］ Rutschow S，Leschka S，Westermann D，et al．Left ventricular enlargement in coxsackievirus-B3 induced chronic myocarditis——ongoing inflammation and an imbalance of the matrix degrading system［J］．Eur J Pharmacol，2010，630(1/3):145-151．