尚紅艷,陳亞鵬

(1.石家莊市中小學(xué)生校外綜合實踐活動基地,河北,石家莊 050000;2.河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院,河北,石家莊 050026)

硝呋太爾合成工藝的優(yōu)化

尚紅艷1,陳亞鵬2

(1.石家莊市中小學(xué)生校外綜合實踐活動基地,河北,石家莊 050000;2.河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院,河北,石家莊 050026)

對已有硝呋太爾合成工藝進行改進,直接采用市售的甲硫醇鈉為原料,與環(huán)氧氯丙烷縮合得到甲硫基環(huán)氧丙烷。甲硫基環(huán)氧丙烷經(jīng)過肼解、環(huán)合、縮合得到硝呋太爾。其中,肼解反應(yīng)得到的肼解物不經(jīng)分離直接進行環(huán)合反應(yīng),硝呋太爾收率比國內(nèi)外文獻報道高10%左右,降低了生產(chǎn)成本,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

硝呋太爾;合成工藝;優(yōu)化

硝呋太爾[1](Nifuratel),化學(xué)名為5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亞糠基)氨基]-2-噁唑烷酮是由意大利普利(PoLi)化學(xué)工業(yè)公司獨家開發(fā)生產(chǎn)的一個主要用于婦科混合性感染的新藥。

硝呋太爾的合成有以下兩種方法:一是甲硫醇與環(huán)氧氯丙烷縮合得到甲硫基環(huán)氧丙烷,甲硫基環(huán)氧丙烷經(jīng)肼解、環(huán)合和縮合得到硝呋太爾[2]。本方法缺點是副反應(yīng)多,且甲硫醇不易運輸,收率也不高。二是硫酸二甲酯與硫脲反應(yīng)得到甲基異硫脲,加堿水解后與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到甲硫基環(huán)氧丙烷,甲硫基環(huán)氧丙烷經(jīng)肼解、環(huán)合和縮合得到硝呋太爾[3]。本方法優(yōu)點是副反應(yīng)減少,收率有所提高,避免了甲硫醇運輸?shù)膯栴},缺點是要用到劇毒物硫酸二甲酯。

針對以上問題,筆者對合成工藝進行了改進,采用市售的甲硫醇鈉為原料,與環(huán)氧氯丙烷縮合得到甲硫基環(huán)氧丙烷,甲硫基環(huán)氧丙烷經(jīng)過肼解、環(huán)合、縮合得到硝呋太爾,其中,肼解反應(yīng)得到的肼解物不經(jīng)分離直接進行環(huán)合反應(yīng),反應(yīng)收率比國內(nèi)外文獻報道高10%左右[4,5,6]。

1 實驗部分

硝呋太爾合成路線:

(1)環(huán)氧丙甲硫醚的制備

(4)水解

(5)縮合

1.1 儀器與試劑

電動攪拌器:2003型;加熱套:型號98-I-B型;恒溫干燥箱:型號202型。

甲硫醇鈉(20%);環(huán)氧氯丙烷;二氯甲烷;四丁基溴化銨;水合肼(80%)碳酸二乙酯;甲醇鈉;無水甲醇;無水乙醇;5-硝基-2-糠醛二醋酸酯;95%乙醇;10%硫酸(硫酸35.2g純化水316.8g)。

1.2 環(huán)氧丙甲硫醚的制備

將環(huán)氧氯丙烷84m l、二氯甲烷280m l、四丁基溴化銨12g按工藝量投入1000m l反應(yīng)瓶中。開啟攪拌,在25℃以下滴加甲硫醇鈉425g,并控制溫度不超過25℃。滴加時間2h左右(滴加要緩慢、均勻)。滴加完畢,在15-25℃保溫2h,反應(yīng)液始終呈白色混濁狀態(tài)。反應(yīng)結(jié)束后,靜置20min左右,分層,分出下層二氯甲烷相,上層水相40m l二氯甲烷萃取兩次,靜置分層,稱量水相重量,合并二氯甲烷相,用純化水洗至中性(洗2-3次,每次100m l)每次洗滌完畢用試紙測水相p H值,最后水洗液p H值應(yīng)達到中性。靜置分層20min后分出有機相,有機相加入15g M gSO4干燥2-4h(該時間不完全確定)。減壓蒸餾除去二氯甲烷,收集bp20 50～55℃餾分,得78.5g產(chǎn)物,收率為66.8%。n25D=1.4815。

1.3 肼解

先將水合肼125m l投入到1000m l三口瓶中,攪拌升溫到95℃左右。緩慢滴加環(huán)氧丙甲硫醚68.39g,滴加溫度控制在100℃以下(溫度過高會導(dǎo)致部分水合肼?lián)]發(fā)),滴加時間1h左右。在100℃下(95-98℃)保溫3h(為避免水合肼蒸發(fā),在反應(yīng)體系上加回流冷凝)。反應(yīng)完畢,降至室溫(25-30℃),將常壓裝置改為減壓裝置,觀察瓶內(nèi)料液沸騰和出餾情況,沒有液體冷凝時停止加熱,剩余產(chǎn)物直接環(huán)合,產(chǎn)物約90g。

1.4 環(huán)合

先將碳酸二乙酯77.5g加入到肼解物89.4g中攪拌,呈白色混濁。將甲醇鈉10g溶于甲醇加入到反應(yīng)體系中(要確保甲醇鈉有效的溶解到甲醇中)。加熱回流2h,反應(yīng)液顏色為淺咖啡色。瓶內(nèi)溫度73 -76℃左右。在反應(yīng)過程中觀察反應(yīng)液是否在瓶壁上產(chǎn)生一定量的白色固體,如果有,證明甲醇鈉分解,從而影響環(huán)合反應(yīng)。加熱回流15m in左右,取少量以前保留的水解物于試管中,取少量環(huán)合物滴加到水解物中環(huán)合物和水解物按1:3的比例加入,觀察如果有大量的黃色沉淀證明環(huán)合反應(yīng)充分,可進行下一步反應(yīng),如料液呈深紅色而且黃色沉淀析出很少或者較長時間才有析出,證明環(huán)合反應(yīng)不充分。反應(yīng)完畢,常壓蒸出甲醇、乙醇,此處的目的是使體系反應(yīng)更加充分。在0.03Mpa真空度條件下進一步蒸除甲醇、乙醇。體系冷卻到35℃左右,加入100m l無水乙醇稀釋,料液呈淺咖啡色(有隱約蘭綠色)。

1.5 水解

把5-硝基-2-糠醛二醋酸酯176g,95%乙醇441m l,10%硫酸352m l(硫酸35.2g純化水316.8g)投入到反應(yīng)瓶中,加熱回流至物料溶解。64-68℃物料溶解,80℃大量回流?；亓?0m in。置于3-5℃下靜置分層,12h左右,取上層黃色液體待用。

1.6 縮合

在室溫下(25-30℃)下,將環(huán)合物106.5g緩慢滴加到水解物92.7g中(要求避光滴加),開始體系迅速變成深紅色,而后開始有大量的黃色物析出。在30-40℃下保溫攪拌4h。攪拌條件下,緩慢降溫至室溫(20℃左右),用冷卻水降溫達5℃左右。抽濾(濾液保留)。濾餅用溫水泡洗兩次,每次700m l,利用機械攪拌均勻洗滌。洗滌目的是:洗去無機鹽雜質(zhì)及殘留濾液。用95%乙醇550m l泡洗一次,抽濾。在79℃-81℃條件下干燥12h左右,得粗品90g左右,收率48%左右。

1.7 精制

首先要將硝呋太爾粗品研細(xì)。將冰醋酸600m l和硝呋太爾100g依次加入三口瓶中。攪拌升溫至回流,110℃左右有大量回流,回流0.5h。自然降溫20℃左右,用冷卻水降溫至10-15℃左右,過濾,盡量抽干。加入95%乙醇500m l,攪拌洗滌,過濾,盡量抽干。79-81℃避光干燥,12h左右。得精品87. 5g。精制收率85%-90%左右。高效液相色譜外標(biāo)法計算,測定結(jié)果為99.6%,符合國家規(guī)定。

2 討論

(1)多次實驗結(jié)果顯示,在第一步甲硫基環(huán)氧丙烷的制備中,用20%的甲硫醇鈉的水溶液與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng),采用二氯甲烷作溶劑,以四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑,以碘化鉀為環(huán)氧氯丙烷中氯原子活化劑,得到的甲硫基環(huán)氧丙烷收率較高,可達75%以上,比文獻報道要高10%以上。

(2)在第二步肼解反應(yīng)中,按以往的文獻的方法,所得的肼解物在減壓蒸除水合肼后,需要進一步在高真空下蒸餾提純得到肼解物(一般真空度在1mm Hg時沸點在135℃)。而按此方法在實際操作中卻有很大的困難,一方面1mm Hg左右的高真空較難達到,尤其在放大實驗中;另一方面,高溫下所得的肼解產(chǎn)物顏色加深,收率下降,對最終產(chǎn)物硝呋太爾的外觀和質(zhì)量都有一定的影響,分析可能是肼解物高溫下分解。經(jīng)過多次實驗摸索,將第二步反應(yīng)所得反應(yīng)液減壓蒸除水合肼,所得油狀物直接用于下一步反應(yīng),不僅可避免高真空操作,也可避免產(chǎn)物的高溫分解。在蒸餾過程中,物料必須在攪拌條件下進行蒸餾,才能有效保證水合肼的徹底蒸除。從實驗結(jié)果上看,收率有較大幅度的提高。

(3)合成中使用的水合肼、乙醇和冰醋酸都可通過蒸餾或精餾回收利用,回收率75%左右。產(chǎn)生的廢水經(jīng)中和后排污。固體廢渣如活性炭等集中統(tǒng)一處理。本工藝條件下無廢氣產(chǎn)生。

3 結(jié)論

(1)整個合成過程副反應(yīng)少,總收率比文獻報導(dǎo)的高10%以上。

(2)反應(yīng)條件不苛刻,不僅避免了甲硫醇運輸和使用過程的問題,也避免了使用劇毒物硫酸二甲酯,使操作更方便、更安全。

(3)肼解物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng),減少了肼解物在分離過程對高真空的要求,也避免了肼解物在高溫蒸餾過程中的部分變質(zhì)。

(4)環(huán)氧氯丙烷經(jīng)取代、肼解、環(huán)合和縮合四步反應(yīng),制得硝呋太爾,其中,肼解物、環(huán)合物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng),減少了分離操作步驟。

從以上幾點可以看出,本工藝操作更容易、更安全,而且收率更高,所以更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] Susan Budavari,Maryadele J.ONeil,Ann Smith.Merck Index[M].Eleventh Edition,1989,6442.

[2] R.Davies.Substituted Oxazolidinones[P].Belg,1963,635608.

[3] 李志萬,尹立新,馬繼革.解放軍藥學(xué)學(xué)報[J].21,(4):296-287.

[4] Thomas K.Todsen,C.B.Pollard,Edward G.Rietz,Someβ-Hydrox-ypropyl Sulfides and their Derivatives[J].JAm Chem Soc, 1950,72:4000.

[5] Harry R.Snyder,Jr.,Frank F.Ebetino,1-Substituded 3-[(5-Nitrofurylidene)amino]-2-Imidazolidinones,J Med chem.1970, Vol.13,No4 756-758.

[6] 化工部科技情報研究所.化工產(chǎn)品手冊有機化工原料(下冊)[M].北京:化工出版社,1982.

Optim izing the syn thetic process of Nifuratel

SHANG Hong-yan1,CHEN Ya-peng2

(1.Shijiazhuang Com prehensive Practice Base for Primary&M idd le School,Shijiazhuang05000,China;2.Hebei Chem ical&Pharmaceutical Vocational Technology College,Shijiazhuang Hebei050026,China)

To imp rove the synthetic p rocess of nifuratel,it used the commercially available 3-methylthio-(1,2-epoxyp ropane)as raw materials,condensated w ith PO to obtain Ethylthio-epoxy p ropane. This compound was then treated acco rding to the know n p rocedures such as hydrazinolysis and cyclization and condensation to form nifuratel.Productsof hydrazinolysis reaction cyclizated directly w ithout separation.By imp roving the synthetic p rocess,the yield of compound nifuratel was exceeding 10%from w hat was reported.These reduced the cost of p roduction and was suitable for the nifuratel p roduction in factories.

Nifuratel;Synthetic p rocess;Op timization

TQ242.2

:A

1001-9383(2011)02-0058-04

2011-03-25

尚紅艷(1975-),女,河北省靈壽縣人,中學(xué)一級,主要從事生物和化學(xué)教學(xué)實踐工作.