文|王震元

超級(jí)細(xì)菌:濫用抗生素之禍

文|王震元

一種源于南亞，名為NDM-1的超級(jí)細(xì)菌在全球多地蔓延，并出現(xiàn)感染者死亡案例。消息一經(jīng)報(bào)道，立即引起人們強(qiáng)烈關(guān)注。超級(jí)細(xì)菌究竟會(huì)不會(huì)大肆傳播，又有什么藥可以抵抗超級(jí)細(xì)菌？全球科學(xué)家對(duì)此進(jìn)行了探尋……

2010年8月11日，就在世界衛(wèi)生組織宣布甲型H1N1流感疫情已進(jìn)入尾聲之后沒(méi)幾天，著名的英國(guó)《柳葉刀》雜志又披露了一種“超級(jí)細(xì)菌NDM-1”正在流行并造成嚴(yán)重后果的壞消息。在短短幾個(gè)月之內(nèi)，這種細(xì)菌已經(jīng)從印度、巴基斯坦等東南亞地區(qū)流竄到英國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、加拿大、日本等10余個(gè)國(guó)家。當(dāng)年10月4日，我國(guó)臺(tái)灣發(fā)現(xiàn)1例病人。此后不久的10月26日，寧夏和福建又分別在兩名新生兒及一名老年患者體內(nèi)檢出NDM-1。與此同時(shí)，印度新德里的飲用水也受到了NDM-1細(xì)菌的污染。據(jù)估計(jì)，截至2010年10月，全球約有50萬(wàn)人已攜帶NDM-1細(xì)菌。

NDM-1細(xì)菌引起公眾的恐慌，不但是由于這種超級(jí)細(xì)菌在全球范圍內(nèi)的迅速傳播，更因?yàn)閹缀跛锌股囟紝?duì)它無(wú)效，受到感染后往往“無(wú)藥可治”。那么，這種現(xiàn)象又是怎樣產(chǎn)生的呢？“冰凍三尺，非一日之寒”，說(shuō)來(lái)就話(huà)長(zhǎng)了……

弗萊明“道高一尺” 耐藥菌“魔高一丈”

1943年，弗萊明、弗洛里和錢(qián)恩三位科學(xué)家研制的青霉素，拯救了千百萬(wàn)肺炎、腦膜炎、膿腫敗血癥患者的生命。二戰(zhàn)期間，英國(guó)首相丘吉爾由于感冒引起了肺部感染，就是因?yàn)樾疫\(yùn)地注射了青霉素才轉(zhuǎn)危為安。以青霉素為起點(diǎn)，科學(xué)家們又陸續(xù)發(fā)明了鏈霉素、氯霉素、金霉素、紅霉素、灰黃霉素、螺旋霉素……由此衍生出了統(tǒng)稱(chēng)抗生素的“大家族”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，人類(lèi)的平均壽命增加了大約10年。所以科學(xué)界一致認(rèn)為：抗生素對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)起到了革命性作用。抗菌療法的“黃金時(shí)代”就是從大規(guī)模生產(chǎn)青霉素開(kāi)始的。

青霉素的殺菌原理，直到20世紀(jì)60年代才被闡明。原來(lái)在青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)，這個(gè)基團(tuán)好像古代兵器中的“矛”那樣可以“刺殺”細(xì)菌。這是因?yàn)榧?xì)菌細(xì)胞質(zhì)外層有一層很薄的質(zhì)膜，就像古代士兵用的“盾”。而β內(nèi)酰胺環(huán)能專(zhuān)門(mén)抑制細(xì)菌體內(nèi)制造質(zhì)膜的酶，使細(xì)胞無(wú)法制造這種“盾”，從而使細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)外溢而死。人體細(xì)胞既沒(méi)有細(xì)胞壁，也沒(méi)有制造質(zhì)膜的酶，所以青霉素對(duì)人類(lèi)無(wú)害。

但是這種“矛”與“盾”之間對(duì)立的統(tǒng)一，在一定條件下會(huì)向相反方向轉(zhuǎn)化，這是普遍存在于自然界的辯證法。青霉素用久了，細(xì)菌就會(huì)產(chǎn)生水解酶——“矛”，把青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)——“盾”破壞掉。這就是細(xì)菌的耐藥性。當(dāng)然，科學(xué)家也有相對(duì)應(yīng)的青霉素“半合成”辦法，即在青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入幾個(gè)新“基團(tuán)”，使細(xì)菌水解酶失效。從現(xiàn)代分子生物學(xué)的角度看，細(xì)菌的耐藥性是在它的“耐藥基因”指導(dǎo)下產(chǎn)生的。進(jìn)一步研究表明，自然界，例如產(chǎn)生抗生素的真菌、放線(xiàn)菌，其抗生素合成基因簇中本來(lái)就存在大量的“耐藥基因”。當(dāng)人體經(jīng)常接觸某種抗生素后，就對(duì)致病菌構(gòu)成一種“刺激”，從而“誘導(dǎo)”病菌中處于抑制狀態(tài)的耐藥基因“活化”，合成一種使抗生素失去活性的酶，或改變它自身的代謝途徑，以“繞過(guò)”抗生素的作用部位，從而產(chǎn)生耐藥性。還有一種情況是“突變”，即某些菌株由于偶然的變化產(chǎn)生了耐藥基因，并被保留下來(lái)。一般情況下這種“突變”不易被察覺(jué)，只有當(dāng)敏感細(xì)菌被抗生素殺滅后，耐藥菌才會(huì)大量繁殖。

無(wú)論是“誘導(dǎo)”還是“突變”，都表明耐藥菌與抗生素之間進(jìn)行的是一場(chǎng)長(zhǎng)期反

復(fù)的、你死我活的“物競(jìng)天擇，適者生存”的斗爭(zhēng)。由于抗生素更新?lián)Q代的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于耐藥菌產(chǎn)生的速度，因而對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生了嚴(yán)重危害。例如，

僅1992年美國(guó)就有1.33萬(wàn)名患者死于抗生素耐藥性細(xì)菌感染。

游子魂斷比利時(shí) “質(zhì)?！背洚?dāng)“幫兇”

2008年1月9日，一位59歲的印度籍瑞典病人從新德里回瑞典后，醫(yī)生在他的尿液中分離到一株肺炎克霉伯菌。由于這株細(xì)菌不但對(duì)多種抗生素具有耐藥性，而且分子生物學(xué)性質(zhì)也與過(guò)去的耐藥菌不同，因而引起了英國(guó)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家吉莫西·沃爾什教授的高度警覺(jué)。實(shí)際上這就是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一例超級(jí)細(xì)菌NDM-1。但是，不知是印度醫(yī)療廣告深入人心，還是“廉價(jià)”的巨大誘惑，那些打定主意去“醫(yī)療旅游圣地”的人群，還是有增無(wú)減。2010年6月，一名比利時(shí)男子在巴基斯坦旅游時(shí)遭遇車(chē)禍腿部受傷，在當(dāng)?shù)刂委熁貒?guó)后發(fā)現(xiàn)感染了這種超級(jí)細(xì)菌。盡管醫(yī)生們使用了多種藥力強(qiáng)大的抗生素，但仍未能挽回患者的生命。面對(duì)電視鏡頭中醫(yī)生們的無(wú)奈和悲傷，公眾這才引起了高度的關(guān)注。沃爾什后來(lái)在論文中把這種超級(jí)細(xì)菌正式命名為：新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1，簡(jiǎn)稱(chēng)NDM-1。準(zhǔn)確地說(shuō)，NDM-1本身并不是細(xì)菌，而是存在于細(xì)菌中的一種基因，也可認(rèn)為是一種酶，可以使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

如果作進(jìn)一步分析，就可發(fā)現(xiàn)NDM-1具有幾個(gè)主要特征：首先，它具有“泛耐藥性”而非“強(qiáng)致病性”。所謂“超級(jí)細(xì)菌”這一通俗說(shuō)法由來(lái)已久。它是指臨床上出現(xiàn)的對(duì)數(shù)種抗生素具有“多重耐藥性”的一些病菌。例如用半合成青霉素（即甲氧西林）殺死耐藥的金黃色葡萄球菌后，僅僅隔了2年，就出現(xiàn)了耐甲氧西林的超級(jí)細(xì)菌（這就是大名鼎鼎的MRSA），但尚有碳青霉烯抗生素可以對(duì)付。而NDM-1對(duì)絕大多數(shù)抗生素都不敏感，包括它的酶能把碳青霉烯抗生素分解掉，這就是“泛耐藥性”。但是，“耐藥性”與“致病力”是兩個(gè)不同的概念。NDM-1本身盡管并沒(méi)有致病能力，但某種病菌如果攜帶了這一基因，卻等于“解除”了絕大多數(shù)抗生素的“武裝”，就可長(zhǎng)驅(qū)直入人體內(nèi)為非作歹，引發(fā)可怕的炎癥，導(dǎo)致病人出現(xiàn)高燒、痙攣、昏迷不醒的癥狀直至死亡。

其次，它的傳播形式是“感染”而非“傳染”。在細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)，存在一種叫作“質(zhì)?！钡腄NA分子。研究結(jié)果表明，NDM-1基因就位于一種140KB（KB是DNA分子雙鏈的長(zhǎng)度單位，表示鏈上有1000對(duì)“堿基”）的質(zhì)粒上。質(zhì)粒的特點(diǎn)是可以從一種細(xì)菌的細(xì)胞進(jìn)入另一種細(xì)菌的細(xì)胞。如果說(shuō)，置那位比利時(shí)旅客于死地的“兇手”，是帶有NDM-1基因的超級(jí)細(xì)菌的話(huà)，那么，形成這種“基因水平轉(zhuǎn)移”的質(zhì)粒無(wú)疑就是“幫兇”了。一般來(lái)說(shuō)，NDM-1在臨床上引發(fā)的多為感染疾病，易感人群多為免疫力低下的住院病人，或?yàn)榻邮苁中g(shù)治療的患者。院內(nèi)感染和跨國(guó)醫(yī)療旅游是NDM-1傳播的主要途徑。當(dāng)然，攜帶有NDM-1的患者排泄物污染環(huán)境的影響也不能忽視。但是，這與甲型HIN1流感作為傳染病，既可以由動(dòng)物傳播給人，也能夠在人與人之間傳播，空氣、飛沫都是其傳播的媒介的特征有著本質(zhì)的區(qū)別。

最后，它的源頭是抗生素的濫用而非新德里糟糕的醫(yī)療環(huán)境。實(shí)事求是地說(shuō)，從NDM-1產(chǎn)生耐藥性的機(jī)理層面分析，源頭應(yīng)該是發(fā)展中國(guó)家普遍濫用抗生素。無(wú)論是印度、巴基斯坦還是馬來(lái)西亞，這些最早發(fā)現(xiàn)NDM-1感染病例的國(guó)家，衛(wèi)生條件都較差，醫(yī)療設(shè)施也不足。大量低收入人群，有病往往想當(dāng)然地去藥店買(mǎi)一些價(jià)格低廉的抗生素治療。即使上了醫(yī)院，醫(yī)患雙方又都對(duì)抗生素存在依賴(lài)心理，醫(yī)生為了保證療效，經(jīng)常不自覺(jué)地增加藥物劑量，或直接使用二線(xiàn)、三線(xiàn)藥物治療普通感染。我國(guó)的情況也不容樂(lè)觀。英國(guó)《柳葉刀》雜志2008年曾撰文披露，我國(guó)醫(yī)院內(nèi)引發(fā)感染的致病菌中40%為抗生素耐藥菌，耐藥菌的增長(zhǎng)率達(dá)26%，居世界首位。這在很大程度上與抗生素使用不當(dāng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，我國(guó)75%的季節(jié)性流感，都與誤用抗生素治療有關(guān)。如果拿抗生素用量占全部藥品總用量做比較，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家為10%。而在我國(guó)即使是控制較嚴(yán)的“三甲”醫(yī)院也占30%，民營(yíng)、基層醫(yī)院更高達(dá)50%以上。此外，畜牧業(yè)、漁業(yè)中也廣泛地將阿莫西林、紅霉素等抗生素用于動(dòng)物疾病預(yù)防。這種臨床藥物對(duì)非臨床環(huán)境的“污染”，無(wú)疑成了催生耐藥菌的“溫床”。

“亡羊補(bǔ)牢”可控防 研發(fā)新藥征途長(zhǎng)

我國(guó)醫(yī)學(xué)中有一句名言：“圣人治未病?！碧貏e是由于超級(jí)細(xì)菌NDM-1具有“易防難治”的特點(diǎn)，因而更應(yīng)該以預(yù)防為主。“解鈴還須系鈴人”——合理用藥就成了當(dāng)務(wù)之急。首先，應(yīng)該盡量減少?gòu)V譜抗生素的使用，并縮短它的療程。今年國(guó)家衛(wèi)生部出臺(tái)“新政”：抗生素使用總量減少50%，一些限制使用和特殊使用的藥物，更明確規(guī)定主治醫(yī)師以上職稱(chēng)者才有處方權(quán)。其次，所有醫(yī)院，特別是收治NDM-1感染者的醫(yī)院，從病人、訪(fǎng)客到醫(yī)務(wù)人員都要勤洗手，以防止耐藥菌的傳播。此外，在疫情傳播期間，醫(yī)院的設(shè)備、為患者提供的各種設(shè)施以及整體環(huán)境，都應(yīng)該按時(shí)認(rèn)真消毒。加拿大一位公共衛(wèi)生專(zhuān)家還呼吁，那些曾在印度的醫(yī)院中接受過(guò)治療，特別是手術(shù)的外國(guó)患者，返回本國(guó)后必須立即去醫(yī)院進(jìn)行篩查。如果確認(rèn)感染了NDM-1，應(yīng)再對(duì)感染者的密切接觸者進(jìn)一步篩查。這無(wú)疑是確認(rèn)感染人群的快捷方法。

超級(jí)細(xì)菌NDM-1主要通過(guò)接觸傳播，感染發(fā)病的主要是免疫力低下者，對(duì)普通人群并沒(méi)有很大危險(xiǎn)，只需要注意個(gè)人衛(wèi)生，尤其要正確洗手，加強(qiáng)鍛煉，合理休息，提高機(jī)體的免疫力就可以了。但如果去醫(yī)院探視患者，就應(yīng)該接受相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)，做好消毒、隔離工作，避免受到感染。

當(dāng)然，正如那位沃爾什教授所言：“從治療角度看，我們迫切需要直接針對(duì)NDM-1的新的抗生素?！钡吨T實(shí)踐，卻困難重重。這是由于一種新藥的問(wèn)世，往往歷時(shí)十余年，耗資過(guò)億元，而上市后僅隔數(shù)年，又會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的耐藥性。特別是目前抗生素市場(chǎng)的低利潤(rùn)，更使企業(yè)家們裹足不前。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在世界上前十五強(qiáng)的制藥公司中，目前只有葛蘭素史克、輝瑞、默克、諾華和阿斯利康五家還在致力于抗生素的研究。于是科學(xué)家們決定改變思路，例如，研究人員最近在蟑螂和蝗蟲(chóng)的腦內(nèi)，都發(fā)現(xiàn)了9種可以殺死金黃色葡萄球菌等多種致病菌的蛋白質(zhì)成分。但要把這些“天敵”轉(zhuǎn)化成具有臨床價(jià)值的制服超級(jí)細(xì)菌NDM-1的良藥，征途仍舊是漫長(zhǎng)、曲折、艱辛的……