金時代 盧凱華 劉 平 殷詠梅 束永前

化療引起的惡心、嘔吐(CINV)是惡性腫瘤化療中常見的毒副反應之一。自從昂丹司瓊、格拉司瓊等5羥色胺－3(5－HT3)受體拮抗劑應用于臨床以來，化療所致的急性惡心、嘔吐反應得到顯著控制，但延遲性嘔吐仍有較高的發(fā)生率。研究表明，現(xiàn)階段患者在接受化療和第1代5－HT3受體拮抗劑治療后，發(fā)生延遲性嘔吐的概率顯著高于急性嘔吐，并成為影響患者化療依從性的主要原因［1］。迫切需要尋找和制定適合目前國內臨床實際的有效預防高度致吐性化療引起的惡心、嘔吐的藥物和方案。帕洛諾司瓊是一種高選擇性、長效的5－HT3受體拮抗劑，也是第一個能同時預防高、中度致吐性化療方案所致的急性和延遲性CINV的5－HT3受體拮抗劑［2］。本文回顧性分析鹽酸帕洛諾司瓊預防含順鉑方案化療所致的急性和延遲性CINV，并與阿扎司瓊對照，觀察其療效及毒副反應，現(xiàn)將研究結果報告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 回顧性分析自2010年8月至2012年3月期間本科收治的肺癌患者66例，其中男性43例，女性23例;年齡43～76歲，平均年齡60.2±15.3歲;體力狀況評分(KPS評分)≥80分。所有患者均經(jīng)病理組織學或細胞學證實為肺癌，接受含順鉑方案化療，化療前血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，無腦轉移、消化道梗阻、心理異常等可能導致惡心、嘔吐的其他因素并排除化療禁忌癥。化療方案均包含順鉑，用藥劑量為25mg/m2，d1～d3，每21天重復;同時聯(lián)合其他化療藥，包括紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲賽、吉西他濱和伊立替康。每位患者選取分析1個化療周期，根據(jù)應用止吐藥情況分為用鹽酸帕洛諾司瓊(A組)和鹽酸阿扎司瓊(B組)，每組33例。兩組患者間除性別和化療方案以外，基線情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 A組給予鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg，化療前30分鐘靜滴或緩慢靜推，d1、d3隔天給藥;B組給予鹽酸阿扎司瓊注射液10mg，化療前30分鐘靜滴或緩慢靜推，d1～d3每天給藥。研究期間每日觀察患者病情，定期復查血常規(guī)、肝腎功能及電解質。如果治療后每日出現(xiàn)2次以上的嘔吐，則予以胃復安加糖皮質激素解救治療;如出現(xiàn)劇烈嘔吐則根據(jù)需要及時追加其他止吐藥并加強補液、支持治療。

1.3 療效與安全性評價 急性CINV:化療24小時內發(fā)生的惡心、嘔吐，延遲性CINV:化療24小時后至第120小時出現(xiàn)的惡心、嘔吐。療效評價標準包括完全緩解(CR):無惡心、無嘔吐;部分緩解(PR):出現(xiàn)嘔吐1～2次/天，惡心5～12次/天;輕微緩解(MR):出現(xiàn)嘔吐3～5次/天，惡心5～12次/天;無效(F):嘔吐＞5次/天，惡心＞12次/天，或出現(xiàn)電解質紊亂、脫水，以CR+PR計算止吐控制率。不良反應評估按WHO標準評估。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件。兩樣本比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 療效 A、B兩組急性CINV的控制率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);延遲性CINV的控制率經(jīng)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，以帕洛諾司瓊組顯著占優(yōu)。見表1。

表1 兩組療效及毒副反應［n(%)］

2.2 毒副反應 A組的主要毒副反應為便秘、腹脹及頭痛，與B組比較，兩組毒副反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療過程中的毒副反應經(jīng)對癥處理均好轉，未影響化療正常進行。

3.討論

化療是目前治療惡性腫瘤的主要方法，而CINV是細胞毒性化療藥物應用過程中常見的毒副反應之一。研究證實［3］，第1代5－HT3受體拮抗劑上市以來，對于預防化療引起的急性嘔吐反應均有較好療效，但由于其半衰期較短、與受體親和力較低，導致其對延遲性嘔吐的控制率差，即使反復給藥也難以控制，且頭暈、便秘等毒副反應明顯。因此，延遲性CINV仍然是傳統(tǒng)止吐藥物療效的“瓶頸”。帕洛諾司瓊作為第2代5－HT3受體阻滯劑，其與5－HT3受體的親和力是第1代藥物的30～100倍，半衰期也明顯延長。在前期研究中，已有多項隨機、雙盲臨床試驗證實［4］，帕洛諾司瓊預防急性CINV的效果與第1代5－HT3受體拮抗劑相近，但是其對延遲性CINV的療效如何，則是研究者最為關注的問題。

國內Tian等［5］進行的一項隨機對照研究也提示0.25mg的帕洛諾司瓊對急性和延遲性CINV的療效與格拉司瓊相近。而同時有國內外多項大樣本臨床研究結果提示，帕洛諾司瓊對于延遲性CINV的療效顯著優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑?；谏鲜鲋T多研究結果存在差異，Zhou等［6］進行了一項帕洛諾司瓊與第1代5－HT3受體拮抗劑療效對照的Meta分析，共納入包括3592例患者在內的8項隨機對照研究，結果顯示帕洛諾司瓊無論是對急性CINV還是延遲性CINV的控制率均顯著優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑;兩個劑量組的帕洛諾司瓊(0.25mg、0.75mg)之間的療效無顯著差異;不良反應方面在0.75mg的帕洛諾司瓊組，便秘的發(fā)生率高于第1代5－HT3受體拮抗劑?；谏鲜鼋Y果，本研究認為0.25mg的帕洛諾司瓊應該被推薦常規(guī)用于預防中、高度致吐性化療引起的惡心、嘔吐。

在既往臨床研究中［6］，帕洛諾司瓊的不良反應的發(fā)生率低且較輕微，主要為便秘、頭痛、腹脹等。其中，便秘是亞洲人群中最常見的不良反應，而頭痛的發(fā)生率則遠低于西方人群。這個現(xiàn)象從幾項大樣本研究中可以看出，本研究結果也是如此，推測原因可能與帕洛諾司瓊在東、西方人群中分別對小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5－HT3受體的親和性差異所致。另外在不同的人種中，5－HT3受體在小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布是否存在不均衡，也值得進一步研究。

本研究結果顯示，帕洛諾司瓊對含順鉑方案化療所致急性CINV的控制率為84.8%，與阿扎司瓊相比差異無統(tǒng)計學意義;但其對延遲性CINV的控制率顯著高于阿扎司瓊，這與國內外相關研究結果［7］相似。本研究中帕洛諾司瓊的不良反應較低，多為輕度便秘，且與阿扎司瓊相近。綜上所述，鹽酸帕洛諾司瓊預防CINV療效較好，尤其是對延遲性嘔吐的有效性優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑，并且一次性給藥作用持續(xù)時間長、給藥方便，同時不良反應輕微，值得在臨床中推廣應用。

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3 Geling O，Eichler HG.Should 5-hydroxyptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis?Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implicanions［J］.J Clin Oncol，2005，23(6):1289 －1294.

4 Jordan K，Hinke A，Grothey A，et al.Granisetron versus tropisetron for prophylaxis of acute chemotherapy-induced emesis:A Pooled analysis［J］.Support Care Cancer，2005，13(1):26 －31.

5 Tian W，Wang Z，Zhou J，et al.Randomized，double-blind，crossover study of palonosetron compared with granisetron for the prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in a Chinese population［J］.Med Oncol，2011，28(1):71 －78.

6 Likun Z，Xiang J，Yi B，et al.A systematic review and meta-analysis of intravenous palonosetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in adults［J］.Oncologist，2011，16(2):207－216.

7 盛桂鳳，畢延智，曾冬香，等.鹽酸帕洛諾司瓊預防化療所致惡心嘔吐的臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17(23):1976－1977.