李 然 任韶韶 張清山 梁 華 孫京棟

胃癌是常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤中胃癌占第4位，死亡率占所有惡性腫瘤死亡率的第2位。胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是治愈患者的關(guān)鍵，但做到此點并非容易。我國綜合醫(yī)院門診檢出的胃癌病例中早期胃癌不足10%，其余絕大多數(shù)為中晚期胃癌，很多患者已經(jīng)失去手術(shù)的機會?；熓峭砥谖赴┑闹饕委煼绞?，近年來晚期胃癌的化療療效進入了一個平臺期，優(yōu)化化療藥物之間的配伍以及引入新藥仍在一定程度上提高了療效及治療指數(shù)。多西他賽(D)聯(lián)合順鉑(C)和氟尿嘧啶(F)(DCF)是獲得NCCN推薦并被廣泛應(yīng)用的方案。該方案治療轉(zhuǎn)移行胃癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(CF方案)，但是毒副反應(yīng)嚴(yán)重［1］。以奧沙利鉑(O)替代順鉑和(或)希羅達替代氟尿嘧啶的改良方案(mDCF)療效與DCF相當(dāng)，而耐受性更好，已獲得廣泛的認(rèn)可。替吉奧(S－1)是新一代的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟(FT)和兩類調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)。替吉奧單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌的有效率為24.7%～31.0%［2，3］。目前對以替吉奧替代氟尿嘧啶與多西他賽和鉑類三藥聯(lián)合方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的應(yīng)用研究較少。本研究旨在觀察多西他賽、鉑類聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的臨床療效。

1.材料和方法

1.1 材料 青島市腫瘤醫(yī)院從2010年1月至2012年1月共入組初治的、經(jīng)細胞病理學(xué)證實的晚期胃癌患者50例，男性45例，女性5例，年齡(31～84)歲，中位年齡57歲。根據(jù)國際腫瘤的AJCC/UICC的TNM分期對腫瘤進行分期。所有患者均為Ⅳ期。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評分系統(tǒng)對患者進行評分，0分6例，1分39例，2分5例。所有患者的血生化指標(biāo)符合:中性粒細胞≥2×103/L，血紅蛋白≥80g/L，血小板100×109/L;丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤1.5倍的正常值上限(UNL)，如有肝轉(zhuǎn)移則≤5UNL，血清總膽紅素≤1.5倍的正常值上限(UNL);肌酐水平正常。

1.2 治療方法 非隨機采用多西他賽、順鉑、替吉奧(DCS)或多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧(DOS)方案。用藥方法:多西他賽60mg/m2，d1;替吉奧膠囊(商品名維康達，魯南制藥提供)40mg，2 次/日 (體表面積 ＜1.25 m2)，50mg，2 次/日 (體表面積1.25m2～1.49m2)，60mg，2次/日 (體表面積≥1.5m2)，d1 －14;順鉑 30mg/m2，d1，d2;或奧沙利鉑 100mg/m2，靜脈滴注d1;21天為1周期。如果出現(xiàn)任何的疾病進展的證據(jù)或不能耐受的毒副反應(yīng)，治療即被停止。每2個周期進行1次上腹部CT檢查作為常規(guī)檢查，以用于評價治療反應(yīng)。對疾病穩(wěn)定及有效的患者，完成6周期化療，是否繼續(xù)行替吉奧膠囊維持治療，由患者及研究者共同商量決定。

1.3 療效評價 每2個周期評價療效，根據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進行評價［4］，RECIST包括疾病完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^有效率(ORR)被定義為疾病達到CR或PR的患者所占的百分比。疾病控制率被定義為疾病達到CR、PR或SD的患者所占的百分比。對胃原發(fā)灶如胃壁明顯增厚，則測量其最大深度，如增厚不明顯，則視作非靶病灶。

1.4 不良反應(yīng) 治療過程中，每周監(jiān)測血常規(guī)，血生化及肝腎功、尿常規(guī)和糞便常規(guī)，每兩周復(fù)查心電圖。隨時記錄藥物的不良反應(yīng)，按CTC 3.0進行分度。對至少完成1周期DCS或DOS化療的患者可以完整分析不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。應(yīng)用Kaplan－Miere法分析生存率和描繪生存曲線。亞組間療效的比較采用χ2檢驗，P＜0.05被認(rèn)為有顯著意義。

2.結(jié)果

2.1 可評價病例 入組的50例患者中，DCS方案30例，DOS方案20例，至少完成1個周期化療的為45例，可評價療效及不良反應(yīng)的為40例，其中DCS為22例，DOS為18例。

2.2 療效評價 共45例完成至少1個周期化療，40例可評價療效的患者中:部分緩解(PR)26例(65%)，疾病穩(wěn)定(SD)8例，疾病進展(PD)6例，無完全緩解(CR)的患者。中位無進展生存期(PFS)6.9個月，到隨訪結(jié)束，有16例患者已經(jīng)死亡。中位總生存時間尚未達到。DCS組22例可評價療效，PR 14例，PD 4例，SD 4例，客觀有效率(ORR)為63.6%。DOS組18例可評價療效，PR 12例，PD 3例，SD 3例，客觀有效率(ORR)為66.7%。兩組的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.332)。DCS和DOS則的PFS分別為5.1個月和7.8個月，兩組的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.352)。

2.3 不良反應(yīng) 45例完成至少1個周期化療方案的患者中，最常見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制和脫發(fā)。由表1可見，消化道反應(yīng)主要為惡心(95.5%，主要為Ⅰ度與Ⅱ度)，嘔吐(55.5%)、腹瀉(44.4%)和黏膜炎(26.6%)。骨髓抑制最常見的為中性粒細胞減少，發(fā)生率100%，Ⅲ度與Ⅳ度占46.7%，中性粒細胞減少性發(fā)熱為1例，Ⅲ度與Ⅳ度血小板減少為11.1%，Ⅲ度與Ⅳ度貧血的發(fā)生率為8.7%。轉(zhuǎn)氨酶升高主要為Ⅰ度與Ⅱ度。全組未出現(xiàn)級Ⅳ嚴(yán)重不良反應(yīng)。4例患者在第4～6周期出現(xiàn)多西他賽的減量或中斷治療，4例患者出現(xiàn)替吉奧膠囊減量或中斷治療，2例在第5周期停用奧沙利鉑。

表1 45例完成大于等于1周期DCS或DOS化療方案常見的不良反應(yīng)

3.討論

胃癌是常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤中胃癌占第4位，死亡率占所有惡性腫瘤死亡率的第2位。對晚期胃癌的治療，最常用的方案是包括氟尿嘧啶類和鉑類加或不加多西他賽和阿霉素的聯(lián)合化療［5～8］。2006年發(fā)表的TAX325Ⅲ期隨機對照研究中，順鉑、氟尿嘧啶和多西他賽組成的DCF方案治療晚期胃癌的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑和氟尿嘧啶(CF)，客觀有效率分別為37%和25%(P＜0.01)，OS分別為9.2和8.6個月(P=0.02)［1］。TAX325確立了紫杉類藥物在晚期胃癌化療中的地位。2008年報道的SPIRITSⅢ期隨機對照研究中，比較了S－1單藥及S－1聯(lián)合順鉑(SP)方案治療晚期胃癌的有效性，SP方案的總生存(OS;13個月和11個月;P=0.04)及無疾病進展期(PFS;6.0個月和4.0個月;P＜0.0001)顯著延長［3］。因此，在日本，SP 被推薦作為晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案之一。2010年報道的GSOXⅡ期隨機對照研究中，比較了S－1加奧沙利鉑(SOX)和SP作為一線方案治療晚期或復(fù)發(fā)胃癌的非劣效性。SOX的RR為59%，疾病控制率為84%，PFS為6.5個月。這個實驗證明SOX治療晚期胃癌的可行性并能夠提高有效率［9］。

為了研究更有效的治療晚期胃癌的化療方案，本研究采用了多西他賽與替吉奧聯(lián)合鉑類的聯(lián)合化療方案。但是在TAX325研究中，多西他賽和順鉑的劑量均為75mg/m2，產(chǎn)生的不良反應(yīng)嚴(yán)重。Ⅲ/Ⅳ中性粒細胞減少發(fā)生率高達82%，中性粒細胞減少性發(fā)熱29%。49%的患者發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ消化道反應(yīng)。本研究中多西他賽和順鉑的劑量均下調(diào)至60mg/m2，這一劑量下的不良反應(yīng)可控，Ⅲ/Ⅳ中性粒細胞減少(46.7%)較傳統(tǒng)的DCF方案顯著減輕，中性粒細胞減少性發(fā)熱只為1例，Ⅲ/Ⅳ黏膜炎(0)和腹瀉(6.7%)，但是Ⅲ/Ⅳ嘔吐的發(fā)生率仍達到11.1%，提示這一方案引起的嘔吐仍然比較嚴(yán)重。Ⅲ/Ⅳ度血小板減少為11.1%，提示在治療中應(yīng)注意監(jiān)測血小板的變化。

本研究中，無論DCS還是DOS的客觀有效率均達到了60%以上，從亞組比較看，DCS和DOS的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。DCS和DOS則的PFS分別為5.1個月和7.8個月，兩組的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.352)。

我們的研究存在幾個不足。首先，樣本量較小，導(dǎo)致了亞組探討分析可能不足。其次，臨床反應(yīng)和生存數(shù)據(jù)以臨床記錄和影像資料為基礎(chǔ)，藥物相關(guān)的不良反應(yīng)可能不完整，應(yīng)該進行進一步隨機分組研究評價治療反應(yīng)。

最后，DCS/DOS治療晚期胃癌的有效率高，不良反應(yīng)可控，藥物的劑量調(diào)整和優(yōu)化配伍值得進一步研究。

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