戈文蘭，高 盼，苗燕飛，張根元，陳國(guó)廣，

(南京工業(yè)大學(xué) 1．江蘇省藥物研究所有限公司，2．藥學(xué)院，江蘇 南京 210009)

多條溶出曲線評(píng)價(jià)氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片的質(zhì)量

戈文蘭1，高 盼2，苗燕飛2，張根元1，陳國(guó)廣1，2

(南京工業(yè)大學(xué) 1．江蘇省藥物研究所有限公司，2．藥學(xué)院，江蘇 南京 210009)

目的 比較自制氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的相似性。方法 分別以水、pH 1．0鹽酸溶液、pH 4．5醋酸鹽緩沖液和pH 6．8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，測(cè)定自制制劑與參比制劑的體外溶出曲線，采用f2相似因子法考察其相似性。結(jié)果 在不同pH值的溶出介質(zhì)中，自制制劑中的氨氯地平和阿托伐他汀鈣的溶出曲線與參比制劑比較，f2相似因子均大于50。結(jié)論 在不同pH值的溶出介質(zhì)中，自制制劑和參比制劑的體外溶出行為相似。

苯磺酸氨氯地平;阿托伐他汀鈣;氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片;溶出曲線;f2相似因子

氨氯地平阿托伐他汀鈣片由輝瑞公司研制開發(fā)，2004年在美國(guó)上市，商品名為Caduet(多達(dá)一)，其成分為長(zhǎng)效鈣通道阻斷劑苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)和HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium)。它是全球首個(gè)既可以很好的控制血壓又可以控制血脂的一種新型復(fù)方制劑，突破了單純降壓藥治療冠心病獲益不足的瓶頸，實(shí)現(xiàn)了降壓降膽固醇雙管齊下的目的［1］。

因氨氯地平和阿托伐他汀鈣均為難溶性藥物，多達(dá)一的處方中不僅加入了表面活性劑吐溫80，而且還采用阿托伐他汀鈣濕法制粒、干燥后研磨成粉，然后與氨氯地平混合，全粉末直接壓片的工藝來提高溶出速率［2-3］。為了解決全粉末直接壓片流動(dòng)性差的問題，以及達(dá)到與多達(dá)一的溶出基本一致的目的，我們采用能適合工業(yè)化大生產(chǎn)的濕顆粒法壓片的工藝，研制了氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片。本文以國(guó)外上市的多達(dá)一為參比制劑，考察自研制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出情況，并采用f2相似因子法評(píng)價(jià)自研制劑的內(nèi)在質(zhì)量。

1 儀器與試藥

安捷倫1260高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司);ZRS-8G溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)。

苯磺酸氨氯地平對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):100374-200903，含量:99．4%)、阿托伐他汀鈣(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):100590-200802，含量:95．0%);氨氯地平阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號(hào):1002663，規(guī)格:5 mg/10 mg以氨氯地/平阿托伐他汀計(jì));氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片(自制，批號(hào):20110926，規(guī)格:5 mg/10 mg以氨氯地/平阿托伐他汀計(jì));甲醇(TEDIA，色譜純);其它試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2．1 色譜條件

色譜柱:Kromasil C18色譜柱(250 mm ×4．6 mm，5 μm);流動(dòng)相:0．05 mol/L醋酸銨緩沖液(冰醋酸調(diào)pH 值5．20 ±0．05)-甲醇(30∶70);流速:1．0 mL/min;柱溫:30℃;檢測(cè)波長(zhǎng):240 nm;進(jìn)樣量:20 μL。

2．2 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品14 mg，阿托伐他汀鈣對(duì)照品22 mg，置同一100 mL量瓶中，加少量50%乙腈溶液，超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密吸取對(duì)照品儲(chǔ)備液5 mL，置100 mL量瓶中，用相應(yīng)溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2．3 供試品溶液的制備

在不同時(shí)間點(diǎn)，每次取樣5 mL，經(jīng)微孔濾膜濾過，作為供試品溶液。

2．4 專屬性實(shí)驗(yàn)

分別取空白輔料溶液、對(duì)照品溶液和樣品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖1。由圖1可見，輔料在氨氯地平和阿托伐他汀鈣主峰處無色譜峰出現(xiàn)，表明輔料無干擾。

圖1 對(duì)照品溶液(A)、樣品溶液(B)和空白輔料(C)的高效液相色譜圖

2．5 線性關(guān)系考察

精密吸取 2．2 項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液 2．0，3．0，4．0，5．0，6．0 mL，分別置 100 mL 量瓶中，分別加入50%乙腈溶液 4．0，3．0，2．0，1．0，0 mL，再加入同一溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，制成苯磺酸氨氯地平濃度(C1)為 2．970，4．455，5．940，7．425，8．910 μg/mL和阿托伐他汀鈣濃度(C2)為 4．422，6．633，8．844，11．055，13．266 μg/mL 的溶液，同法制備不同溶出介質(zhì)的溶液。

按2．1項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，得苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣峰面積分別為A1和A2，以濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見表1。結(jié)果表明，苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣于不同介質(zhì)中，在2．970 ～8．910 μg/mL 和 4．422 ～13．266 μg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2．6 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

取不同溶出介質(zhì)的供試品溶液，于 0，2，4，6，8 h分別進(jìn)樣，測(cè)定其峰面積，并計(jì)算RSD，結(jié)果表明，除阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中易降解(1 h降解約50%)不穩(wěn)定外，其他供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見表2。

表1 氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同溶出介質(zhì)中的線性回歸方程

表2 樣品在不同溶出介質(zhì)中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

2．7 溶出介質(zhì)和轉(zhuǎn)速的確定

［4-5］，照中國(guó)藥典2010年版(二部)附錄XC法第二法，溶出介質(zhì)體積為900 mL，測(cè)定溶出度，取樣時(shí)間酸性介質(zhì)為2 h，其他介質(zhì)為6 h，如溶出度小于90%時(shí)，則放寬溶出條件直至溶出度大于90%，并以此確定溶出介質(zhì)和轉(zhuǎn)速。經(jīng)試驗(yàn)，確定水、pH 1．0鹽酸溶液、pH 4．5醋酸緩沖液為介質(zhì)時(shí)的轉(zhuǎn)速為50 r/min;pH 6．8磷酸鹽緩沖液為75 r/min。

2．8 溶出曲線測(cè)定

根據(jù)文獻(xiàn)［4］，于 5，10，15，30，45，60，90，120 min(當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%，且差值小于5%時(shí)，試驗(yàn)可提前結(jié)束)分別取樣，作為供試品溶液。取2．2項(xiàng)下對(duì)照品溶液，按2．1項(xiàng)下方法測(cè)定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算出每片中氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度，并計(jì)算累積溶出量。參比制劑和自制制劑中氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線見圖2。

圖2 參比制劑與自制制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線

2．9 參比制劑與自制制劑溶出曲線的評(píng)價(jià)

采用 f2相似因子法［4，6］，評(píng)價(jià)參比制劑與受試制劑的溶出度差異。

若50≤f2＜100，則表示受試制劑與參比制劑溶出行為相似;當(dāng)參比制劑與仿制制劑15 min內(nèi)溶出量達(dá)85%以上，無需進(jìn)行曲線比較可認(rèn)為兩者相似。根據(jù)謝沐風(fēng)報(bào)道［6］，選取合適時(shí)間點(diǎn)計(jì)算4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線間的f2值。結(jié)果見表3。

表3 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的相似性比較

3 討論

鑒于阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中極不穩(wěn)定，易降解，故試驗(yàn)時(shí)對(duì)阿托伐他汀鈣及其降解物的峰面積作定量研究，計(jì)算出降解物相對(duì)于阿托伐他汀鈣峰面積的校正因子予以折算，從而建立了易降解藥物阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中溶出度的測(cè)定方法。

在pH 4．5醋酸鹽緩沖液和pH 6．8的磷酸鹽緩沖液中，15 min時(shí)，自制制劑和參比制劑中的氨氯地平和阿托伐他汀鈣的溶出度均達(dá)到85%以上，因此，可以認(rèn)定為自制制劑和參比制劑溶出行為相似。

以水為溶出介質(zhì)，氨氯地平及阿托伐他汀鈣的f2相似因子分別為61和73;pH 1．0鹽酸溶液中，15 min時(shí)，氨氯地平的溶出度達(dá)到85%以上，阿托伐他汀鈣f2相似因子為58，可以認(rèn)定為自制制劑和參比制劑溶出行為相似。

測(cè)定不同pH溶出介質(zhì)中的溶出曲線是先進(jìn)國(guó)家藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段［7］。試驗(yàn)結(jié)果表明，自制制劑和參比制劑在不同pH值的溶出介質(zhì)中，氨氯地平和阿托伐他汀鈣溶出曲線基本一致，自制制劑和參比制劑的體外溶出行為具有相似性。

參考文獻(xiàn):

［1］ 劉鈺華．氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，19(2):3614-3615．

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［6］ 謝沐風(fēng)．溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308-311．

［7］ 謝沐風(fēng)．改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(7):447-451．

Evaluation of the quality of Amlodipine and Atorvastatin Calcium dispersible tablets by dissolution curves in different mediums

GE Wen-lan1，GAO Pan2，MIAO Yan-fei2，ZHANG Gen-yuan1，CHEN Guo-guang1，2
(1．Jiangsu Provincial Institute of Material Medica Co．，Ltd．，2．School of Pharmacy，Nanjing University of Technology，Nanjing 210009，China)

Purpose To compare the dissolution curves of reference preparation and self-prepared preparation in different dissolution media．Methods In different pH dissolution media(water，pH 1．0 hydrochloric acid，pH 4．5 acetate buffer and pH 6．8 phosphate buffer)，the dissolution curves of reference preparation and self-prepared preparation are determined while the similarity is investigated according to the f2factor method．Results In different pH dissolution media，the dissolution curves of amlodipine and atorvastatin calcium from self-prepared preparation compared with reference preparation and similarity factors(f2)are all more than 50．Conclusion In different pH dissolution media，the dissolution behavior of self-prepared preparation and reference preparation is similar．

Amlodipine Besylate;Atorvastatin Calcium;Amlodipine Besylate and Atorvastatin Calcium dispersible tablet;dissolution curve;f2similarity factor

R944．4

A

1005-1678(2012)06-0811-03

2012-07-23

戈文蘭，副研究員，主要從事藥物新劑型的研究與開發(fā)，E-mail:gwlan@sina．com。