孟逸萍

(常熟市第二人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 常熟 215500)

環(huán)氧化酶-2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與預(yù)后關(guān)系的Meta分析

孟逸萍

(常熟市第二人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 常熟 215500)

目的 采用Meta分析的方法，探討環(huán)氧化酶-2(Cox-2)異常表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)預(yù)后中的作用。方法 檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI中研究Cox-2表達(dá)與NSCLC預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，收集每篇文獻(xiàn)的相對(duì)危險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，應(yīng)用Meta分析隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合分析。結(jié)果共入選16篇文獻(xiàn)，累計(jì)NSCLC 1 892例，其中Cox-2陽(yáng)性表達(dá)1 150例，陽(yáng)性率60．8%。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(Q=42．73，P=0．00)，合并 HR 為 0．90(95%CI:0．76 ～ 1．04)，I期肺癌的合并 HR 為 1．42(95%CI:1．02～1．81)，腺癌的合并HR為0．63(95%CI:0．33～0．93)。結(jié)論 對(duì)全部16個(gè)研究進(jìn)行分析顯示Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性;同時(shí)對(duì)人種、腺癌、I期進(jìn)行亞組分析，在不同種族中Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無(wú)關(guān);在腺癌中，Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后良好;在I期NSCLC中，Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后不良。

非小細(xì)胞肺癌;環(huán)氧化酶-2;表達(dá);預(yù)后;Meta分析

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的病死率逐年增加，近年來(lái)越來(lái)越強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的價(jià)值，加強(qiáng)對(duì)其預(yù)后的研究，對(duì)制定個(gè)體化治療方案有重要的指導(dǎo)意義。環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，Cox-2)是花生四烯酸代謝過(guò)程中重要的限速酶，其在多種腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤的免疫相關(guān)。Cox-2在NSCLC預(yù)后中的價(jià)值，文獻(xiàn)報(bào)道不一，單一研究結(jié)果難以推廣，且結(jié)論存在爭(zhēng)議。2006年Mascaux等［1］就Cox-2與肺癌預(yù)后的相關(guān)性做了Meta分析，顯示總體Cox-2表達(dá)與預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性，其后的6年間不斷有新的關(guān)于Cox-2與肺癌預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道。為了更科學(xué)地、全面地評(píng)估Cox-2與NSCLC預(yù)后的關(guān)系，本文運(yùn)用Meta分析方法對(duì)以往研究結(jié)果進(jìn)行綜合定量分析，評(píng)價(jià)Cox-2在NSCLC中的表達(dá)情況及其與N S C L C預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1．1 文獻(xiàn)檢索

以 PubMed、Embase、Web of Science、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)作為文獻(xiàn)檢索的主要來(lái)源。發(fā)表年限截止于2012年5月20日。以“Cox-2”或“cyclooxygenase-2”、“NSCLC”或“Non-small cell lung cancer”或“l(fā)ung adenocarcinoma”或“l(fā)ung squamous”和“prognosis”或“survival”為檢索詞在 PubMed、Embase、Web of Science中檢索，檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)。以關(guān)鍵詞“非小細(xì)胞肺癌”或“腺癌”或“鱗癌”、“Cox-2”、“預(yù)后”在CNKI中檢索公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索語(yǔ)種為中文。

1．2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對(duì)象為NSCLC;(2)研究Cox-2與NSCLC預(yù)后的關(guān)系;(3)有完整的關(guān)于NSCLC預(yù)后的指標(biāo)如生存率、生存曲線、風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)等;(4)原發(fā)腫瘤的研究;(5)僅限于已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，所有的數(shù)據(jù)均從原文獲得。

1．3 信息采集

評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)主要有3種:生存率、生存曲線及HR，對(duì)于提供HR及P值的研究，按照下列公式估計(jì)方差值［2］:Var(RRi)=［ln(RRi)/z］2，公式中 z值可以根據(jù)P值查正態(tài)分布而求得。對(duì)于沒(méi)有提供HR指標(biāo)的文獻(xiàn)可以根據(jù)公式 HR=［P0/(1-P0)］/［P1/(1－P1)］計(jì)算，其中 P0為 Cox-2陽(yáng)性組的5年生存率，P1為Cox陰性組的5年生存率。對(duì)于僅提供生存曲線及P值的研究，通過(guò)生存曲線讀取5年生存率，從而計(jì)算出HR及95%可信區(qū)間(95%CI)。

1．4 統(tǒng)計(jì)分析

采用stata10．0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究的HR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量法，當(dāng)P大于0．1時(shí)，表示納入文獻(xiàn)缺乏異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed-effects)進(jìn)行加權(quán)合并，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effects)對(duì)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行加權(quán)合并。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖分析法來(lái)評(píng)價(jià)。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索

在 PubMed、Embase、Web of Science 中共檢索出16篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評(píng)估者獨(dú)立評(píng)估文獻(xiàn)，最后一共12篇文獻(xiàn)［3-14］符合入選標(biāo)準(zhǔn)。在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出 6篇，共有 4篇文獻(xiàn)［15-18］符合入選標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)方法多采用免疫組化方法，其中有兩篇文獻(xiàn)采用原位雜交方法［8，13］，兩篇文獻(xiàn)采用 RT-PCR 方法［5，12］，每個(gè)研究的陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)不同。

2．2 數(shù)據(jù)分析及合成

共納入文獻(xiàn)16篇，總樣本量為1 892例，Cox-2總陽(yáng)性率為60．8%。本研究分析中盡量采用多變量分析指標(biāo)以排除其他預(yù)后相關(guān)因素對(duì)Cox-2預(yù)后作用的混雜效應(yīng)。對(duì)未直接提供HR和95%CI的文獻(xiàn)，通過(guò)生存曲線、P值，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析中介紹的方法進(jìn)一步分析計(jì)算出HR及95%CI。

2．2．1 文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 結(jié)果提示各個(gè)研究間存在明顯的異質(zhì)性(Q=42．73，P=0．00)。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行定量綜合分析。

2．2．2 Meta分析結(jié)果 入選16篇文獻(xiàn)，有9篇文獻(xiàn)報(bào)道Cox-2陽(yáng)性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性［3-4，6-7，13-15，17-18］。有 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道 Cox-2 陽(yáng)性表達(dá)是 NSCLC 差的預(yù)后因子［5，8，10-12，16］，有 1 篇文獻(xiàn)報(bào)道Cox-2陽(yáng)性表達(dá)是NSCLC好的預(yù)后因子［9］。

入選文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。各個(gè)研究試驗(yàn)合并分析后的合并HR為0．90(95%CI:0．76～1．04)。對(duì)人種、腺癌、I期、實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行亞組分析，顯示亞裔人群各研究的合并HR為0．99(95%CI:0．71～1．26)，非亞裔人群各研究的合并 HR 為0．87(95%CI:0．71 ～1．03);腺癌各研究的合并 HR為0．63(95%CI:0．33 ～0．93)，I期 NSCLC 各研究的合并 HR 為 1．42(95%CI:1．02 ～1．81)，采用免疫組化方法各研究的合并HR為0．83(95%CI:0．72～1．08)，采用 RT-PCR方法各研究的合并 HR為3．28(95%CI:1．48 ～5．13)。見(jiàn)圖1 ～2。

2．2．3 漏斗圖分析 漏斗圖分析結(jié)果表明，大部分研究在漏斗中心，小部分研究在漏斗外，Egger檢驗(yàn)表明發(fā)表偏倚對(duì)本研究無(wú)明確的影響(P值0．309)。

圖1 Meta分析結(jié)果

圖2 Meta亞組分析結(jié)果

3 討論

本研究對(duì)納入的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為合并 HR 值為 0．90(95%CI:0．76 ～1．04)，這表明Cox-2陽(yáng)性表達(dá)不能作為NSCLC的預(yù)后判斷指標(biāo)，但進(jìn)一步亞組分析顯示，在腺癌患者中，Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后良好，在I期NSCLC中，Cox-2的陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后不良。同時(shí)進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析，提示結(jié)果穩(wěn)定性好，具有一定的可靠性。

Cox-2在正常組織中很少表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞受刺激后開(kāi)始表達(dá)，參與炎癥和腫瘤等的病理生理過(guò)程，與肺癌的關(guān)系于1998年首次被證實(shí)［19］。本研究提示Cox-2在腺癌中的表達(dá)與預(yù)后相關(guān)，可能提示Cox-2在不同的病理類(lèi)型中的表達(dá)存在差異，從而影響Cox-2抑制劑的療效，至于其確切地作用及機(jī)制，還需進(jìn)一步的研究。

總之，從本研究來(lái)看，Cox-2陽(yáng)性表達(dá)與NSCLC的預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)在腺癌人群中Cox-2陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后良好，Ⅰ期肺癌病人中Cox-2陽(yáng)性表達(dá)提示預(yù)后不良，由于亞組分析的樣本量有限，各種偏倚的存在，還需要更多的資料、更詳實(shí)的數(shù)據(jù)和更統(tǒng)一、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)證實(shí)。

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Cox-2 expression and prognosis of no-small cell lung cancer:a meta-analysis involving 16 studies

MENG Yi-ping
(Department of Respiratory Medicine，the No．2 People's Hospital of Changshu City，Changshu 215500，China)

Purpose To evaluate the relationship between Cox-2 expression and prognosis of nonsmall cell lung cancer(NSCLC)by a meta-analysis．Methods Articles on the correlation of Cox-2 expression abnormality with prognosis of NSCLC were searched from PubMed，Embase，Web of Science and CNKI databases．Data were extracted and pooled hazard ratios(HR)with 95%confidence intervals(CI)were calculated．The results of 16 studies were analyzed by the random-effects model．Results 16 studies were allowed a meta-analysis of the survival，and the overall positive rate of Cox-2 was 60．8%in NSCLC．The pooled HR for all the 16 studies was 0．90(95%CI=0．76-1．04)．For stage I NSCLC and adenocarcinoma，the pooled HR was 1．42 and 0．63，respectively．Conclusion All 16 studies analyzed show no correlation between Cox-2 expression and prognosis of NSCLC．Subgroup analysis were performed according to race，adenocarcinoma and phase I．The positive expression of Cox-2 may be a good prognosis in adenocarcinoma，but a bad prognosis in stage I NSCLC．

non-small cell lung cancer;Cox-2;expression;prognosis;meta-analysis

R734．2

A

1005-1678(2012)06-0906-03

2012-08-16

孟逸萍，女，主治醫(yī)師。