許?，| 嚴(yán) 愷 嚴(yán)衛(wèi)麗

兒童高血壓以原發(fā)性為主，表現(xiàn)為輕、中度血壓升高，沒(méi)有明顯的臨床癥狀。流行病學(xué)研究顯示，兒童原發(fā)性高血壓的患病率美國(guó)為3%～5%[1～3]，中國(guó)為1.26%～9.3%[4,5]。隨著兒童高血壓患病率的逐漸上升，世界各國(guó)學(xué)者對(duì)兒童高血壓的病因?qū)W研究逐漸深入，取得一定進(jìn)展。然而受研究人群、研究區(qū)域、研究設(shè)計(jì)及樣本量等諸多因素的影響，各個(gè)研究所篩選的與兒童原發(fā)性高血壓有關(guān)的影響因素不盡相同。中國(guó)兒童青少年人口巨大，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、文化因素和生活方式與西方國(guó)家有顯著的不同。因此本研究檢索2002年1月至2011年11月發(fā)表的中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓影響因素的病例對(duì)照研究，采用Meta分析方法定量綜合，分析兒童原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，以期為中國(guó)今后制定兒童原發(fā)性高血壓預(yù)防和干預(yù)策略提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為18 歲以下中國(guó)漢族兒童。②研究類型為病例對(duì)照研究或可分為病例組和對(duì)照組比較的現(xiàn)況研究。③對(duì)兒童原發(fā)性高血壓的診斷及影響因素的定義基本相似：高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)高血壓教育項(xiàng)目(NHBPEP)兒童和青少年高血壓工作組2004年8月發(fā)表的《兒童青少年高血壓診斷、評(píng)估和治療》第4次報(bào)告[6]：即以 Krotokoff 第Ⅰ音為收縮壓(SBP)，第Ⅴ音為舒張壓(DBP)，3 次或以上測(cè)得的平均SBP和(或)DBP≥同年齡、性別和身高兒童血壓的P95為高血壓；以中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組(WGOC)推薦的標(biāo)準(zhǔn)判定BMI分級(jí)，BMI≥P85且45 min。④原始資料完整，可提供OR值及其95%CI，或可以轉(zhuǎn)化OR值及其95%CI以及Logistic回歸系數(shù)β的估計(jì)值和標(biāo)準(zhǔn)誤。⑤原始數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表，僅納入最近發(fā)表文獻(xiàn)。⑥納入文獻(xiàn)語(yǔ)種限制為中文或英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法，以“Hypertension”、“Children”、“Association factors”為檢索詞檢索PubMed 、OVID和ISI Web of Knowledge數(shù)據(jù)庫(kù)；以“高血壓”、 “兒童”、“影響因素”、“危險(xiǎn)因素”為檢索詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索過(guò)程輔以參考文獻(xiàn)追溯法。考慮到近10年來(lái)中國(guó)兒童生活方式、經(jīng)濟(jì)、行為和文化等環(huán)境因素較10年前變化較大，將檢索時(shí)間限定為2002年1月至2011年12月。

1.3 資料提取 由許睿瑋和嚴(yán)愷采用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)結(jié)果。提取內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象年齡分布、總樣本量、兒童原發(fā)性高血壓的患病率、高血壓組患病人數(shù)、對(duì)照組人數(shù)和調(diào)查區(qū)域；②影響因素：兒童原發(fā)性高血壓各影響因素的名稱、OR及其95%CI，或β及其95%CI以及精確P值。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 許?，|和嚴(yán)愷獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，有分歧時(shí)討論決定。參考Wells等[7]提供的針對(duì)非隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)工具Newcastle-Ottawa Scale (NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行以下3個(gè)方面的質(zhì)量評(píng)價(jià)：①病例組與對(duì)照組選擇方法：包括病例的定義和診斷是否恰當(dāng)、病例的代表性如何和對(duì)照的選擇、對(duì)照的定義。其中病例的定義和診斷以正確、獨(dú)立和有效為益；病例的代表性以連續(xù)病例，或有很好代表性的病例為益；對(duì)照的選擇以社區(qū)對(duì)照為益；對(duì)照的定義以沒(méi)有需要研究的疾病史為益。②病例組與對(duì)照組的可比性：以根據(jù)最重要的因素來(lái)選擇和分析對(duì)照，或根據(jù)其他重要因素(例如第二重要因素)來(lái)選擇和分析對(duì)照為益。③接觸暴露評(píng)估方法：包括暴露的調(diào)查和評(píng)估方法；病例和對(duì)照的調(diào)查方法是否相同；無(wú)應(yīng)答率情況。其中暴露的調(diào)查和評(píng)估方法以有可靠的記錄(例如外科記錄)或盲法為益，病例和對(duì)照的調(diào)查方法以相同為益，無(wú)應(yīng)答率情況以兩組相同為益。以上NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)8項(xiàng)內(nèi)容，滿分為10分，8分以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)，7分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)，6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，5分以下為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。①首先對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換[8]，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。若文獻(xiàn)僅報(bào)告β及其95%CI或OR值及其95%CI，則效應(yīng)量(effect size，ES)=lnOR=β，效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)=( ln區(qū)間上限-ln區(qū)間下限)/3.92；若文獻(xiàn)僅有OR或β和精確的P值，則先查出標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下P值所對(duì)應(yīng)的正態(tài)離差Zp，SE=(lnOR)/Zp=β/Zp。②進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Q與I2。若Q相應(yīng)的P≥0.05，則表示研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；若P<0.05則表示研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。I2=0時(shí)表示無(wú)異質(zhì)性，若I2≥50%則表示研究結(jié)果間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[9]。綜合考慮Q檢驗(yàn)結(jié)果與I2，判斷研究結(jié)果的異質(zhì)性，若研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用PetoMante1-Haenszel(M-H法)固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，反之則采用Dersimonian-Laird(D-L法)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。③計(jì)算合并的OR值及其95%CI，繪制森林圖。④應(yīng)用Egger′s檢驗(yàn)和非參數(shù)剪補(bǔ)法定量分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)439 篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題和摘要后有119 篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)初篩，進(jìn)一步閱讀全文后，納入41 篇文獻(xiàn)，排除數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)7 篇[10～16](圖1)，兒童原發(fā)性高血壓2 385 例，對(duì)照32 093 例。納入文獻(xiàn)研究地點(diǎn)分別來(lái)自中國(guó)香港、北京、江蘇、山東、廣東和貴州。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

Fig 1 Identification process for eligible studies

表1 納入7篇文獻(xiàn)的基本情況

Notes GA: gestational age; BW: birth weight; T：treatment；C：control

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的7 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，經(jīng)評(píng)價(jià)高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，較高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)2篇。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果 對(duì)納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示影響因素性別、年齡、BMI分級(jí)、高血壓家族史經(jīng)Q檢驗(yàn)P<0.05且I2>50%，提示這4個(gè)因素在各研究間均存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行OR值合并。影響因素體育活動(dòng)頻率文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行OR值合并。Meta分析結(jié)果顯示，性別(男性)、BMI分級(jí)、體育活動(dòng)頻率與中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓的發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(圖2～4)。體育活動(dòng)頻率的合并OR=0.59(95%CI：0.484～0.726)，提示為兒童原發(fā)性高血壓的保護(hù)因素。年齡和家族史的合并OR值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5，6)。

表2 納入7篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Notes 1) These criteria could be modified to indicate specific control for a second important factor

2.4 發(fā)表偏倚分析 使用Egger′s線性回歸法對(duì)各影響因素的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢測(cè)，其中性別和體育活動(dòng)頻率經(jīng)Egger′s檢驗(yàn)P<0.05，提示存在發(fā)表偏倚, 因此采用非參數(shù)剪補(bǔ)法估計(jì)缺失研究的具體數(shù)目，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響程度。經(jīng)分析，性別因素經(jīng)3次迭代、添補(bǔ)2個(gè)研究后可消除發(fā)表偏倚的影響，達(dá)到漏斗圖的對(duì)稱性(圖7，圖中方塊所示即為添補(bǔ)的研究)。剪補(bǔ)前后的結(jié)果差異較大，合并OR及其95%CI分別為1.495 (1.057～2.115)和1.170(0.850～1.610)，提示發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性影響較大。影響因素體育活動(dòng)頻率經(jīng)剪補(bǔ)分析后無(wú)缺失研究需要添補(bǔ)，提示研究結(jié)果穩(wěn)定，可忽略發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響。其他影響因素經(jīng)Egger′s檢驗(yàn)P均>0.05，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

圖2 性別與兒童原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性分析的森林圖

Fig 2 Forest plots of OR with 95%CI of gender associated with hypertension among children

圖3 BMI與兒童原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性分析的森林圖

Fig 3 Forest plots of OR with 95%CI of BMI associated with hypertension among children

圖4 體育活動(dòng)頻率與兒童原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性分析的森林圖

Fig 4 Forest plots of OR with 95%CI of physical activities associated with hypertension among children

圖5 年齡與兒童原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性分析的森林圖

Fig 5 Forest plots of OR with 95%CI of age associated with hypertension among children

圖6 家族史與兒童原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性分析的森林圖

Fig 6 Forest plots of OR with 95%CI of family history associated with hypertension among children

圖7 影響因素性別經(jīng)剪補(bǔ)后所得的漏斗圖

Fig 7 Funnel plot for gender after performed trim and fill method

3 討論

NOS是針對(duì)非隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的工具，本Meta分析應(yīng)用NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入的7 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果高質(zhì)量研究1篇[11]，質(zhì)量較高研究4篇[10,14～16]，質(zhì)量中等研究2篇[12,13]。7 篇文獻(xiàn)病例與對(duì)照的可比性均較好；對(duì)病例的定義和診斷均正確有效，即3次或以上測(cè)得的平均SBP和(或)DBP≥同年齡、性別和身高兒童血壓的P95診斷為高血壓，且病例具有良好的代表性；7 篇文獻(xiàn)對(duì)照來(lái)源同質(zhì)，均來(lái)自社區(qū)；對(duì)暴露的調(diào)查和評(píng)估均采取盲法；病例和對(duì)照的調(diào)查方法相同。在對(duì)照的定義和應(yīng)答率方面，7 篇文獻(xiàn)差異明顯，文獻(xiàn)[10,11,14]詳細(xì)描述了對(duì)照的定義，即對(duì)照組兒童均無(wú)高血壓病史，且3次或以上測(cè)得的平均SBP和(或)DBP≤同年齡、性別和身高兒童血壓的P90，其余文獻(xiàn)均未描述。文獻(xiàn)[11,15,16]報(bào)道了研究的應(yīng)答率，描述了研究過(guò)程中的退出、失訪人數(shù)，且病例組與對(duì)照組的應(yīng)答率相同，其余文獻(xiàn)則均未提及。本研究的總體證據(jù)強(qiáng)度較好。

值得注意的是，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，進(jìn)入本Meta分析的影響因素除體育活動(dòng)頻率外，其余各因素所納入的文獻(xiàn)之間均存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。7篇文獻(xiàn)在對(duì)照的定義和應(yīng)答率方面差異明顯,考慮與異質(zhì)性有關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)高血壓影響因素的研究較多，但是大多數(shù)研究結(jié)果不盡相同。其中研究較多的影響因素有年齡、性別、身高、腰圍、BMI、高胰島素血癥、胰島素抵抗、遺傳因素、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育狀況、母親妊娠期影響、飲食和行為因素等。本Meta分析結(jié)果顯示，性別和BMI分級(jí)是中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，其中BMI分級(jí)與兒童高血壓的相關(guān)性最強(qiáng)，BMI每上升一級(jí)可使中國(guó)兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加1.87倍，而男童則比女童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高1.50倍。

既往資料表明，超重和肥胖存在于各種族、性別和年齡的人群中。全球兒童超重和肥胖的患病率從1990年的4.2%升至2010年的6.7%，并且這種趨勢(shì)有可能繼續(xù)發(fā)展，預(yù)計(jì)至2020年，兒童超重和肥胖的患病率將達(dá)9.1%[17]。最近印度一項(xiàng)25 000名5～16歲學(xué)齡兒童的研究數(shù)據(jù)顯示，與正常體重兒童相比，超重和肥胖兒童的高血壓前期和高血壓的患病率顯著增高，在正常體重兒童、超重兒童和肥胖兒童高血壓的患病率分別為10.1%、17.3%和18.3%，相應(yīng)的收縮期高血壓患病率分別為5.4%，12.3%和14.7%，舒張期高血壓患病率分別為6.5%，8.9%和8.9%[18]。目前肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能的機(jī)制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)、鈉潴留、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和血管功能的改變等。本Meta分析論證了超重和肥胖能夠增加兒童罹患高血壓的危險(xiǎn)性。

性別與兒童原發(fā)性高血壓的相關(guān)性較超重和肥胖弱，其OR值為1.50(95%CI:1.057～2.115)。對(duì)于性別是否是高血壓的危險(xiǎn)因素目前報(bào)道不一致，有研究表明成年人中男性比女性早期平均SBP高，而在60歲以上人群中女性則高于男性[19]。本Meta分析僅3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了性別與兒童原發(fā)性高血壓之間的關(guān)聯(lián)性，Meta分析結(jié)果表明男童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)比女童高1.50倍，但經(jīng)Egger′s檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，在進(jìn)行剪補(bǔ)分析后提示發(fā)表偏倚的存在可影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性，因此對(duì)于男性是否可以作為中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，還需要今后進(jìn)行大樣本的Meta分析對(duì)本研究結(jié)果驗(yàn)證。

目前研究普遍認(rèn)同成年人每周進(jìn)行2次及以上的體育運(yùn)動(dòng)能有效降低血壓，但是體育運(yùn)動(dòng)是否能降低兒童血壓目前尚存在爭(zhēng)議。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)1 293名青少年展開(kāi)的10年隊(duì)列研究顯示，每周1次或少于1次體育運(yùn)動(dòng)使SBP平均上升0.18～0.40 mmHg[20]。中國(guó)香港學(xué)者Leung等[10]研究發(fā)現(xiàn)體育運(yùn)動(dòng)頻率每周≥2 次可使兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低28%。但一項(xiàng)包括12個(gè)RCT研究(n=1 226)的Meta分析則顯示，體育運(yùn)動(dòng)并不能有效降低兒童血壓[21]。本Meta分析驗(yàn)證了體育運(yùn)動(dòng)頻率是中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓的保護(hù)因素，體育運(yùn)動(dòng)頻率每周≥2 次，每次超過(guò)45 min可使中國(guó)兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低59.3%，但考慮到結(jié)果具有異質(zhì)性且納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，結(jié)論尚需謹(jǐn)慎看待。

兒童原發(fā)性高血壓病因復(fù)雜，影響因素較多，國(guó)內(nèi)外研究有報(bào)告腰臀比、出生體重、總熱量攝入、精神心理狀況、睡眠時(shí)間、胰島素抵抗和血脂水平等也是兒童高血壓的影響因素，但僅個(gè)別文獻(xiàn)提及，由于文獻(xiàn)數(shù)目較少、研究方法不一致導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行合并分析。

綜上所述，本Meta分析進(jìn)一步明確了影響中國(guó)兒童原發(fā)性高血壓的主要危險(xiǎn)因素是肥胖、超重和性別；而體育運(yùn)動(dòng)頻率作為保護(hù)因素能有效降低兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。本Meta分析通過(guò)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，統(tǒng)一兒童高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及暴露因素的定義和測(cè)量，研究對(duì)象均為中國(guó)漢族兒童，排除了種族差異對(duì)研究的影響，提高了結(jié)果的真實(shí)性與可靠性。

本Meta分析的局限性：①納入的7 篇文獻(xiàn)在研究設(shè)計(jì)上并非嚴(yán)格的病例對(duì)照研究，均為可分為病例組和對(duì)照組比較的現(xiàn)況研究，增加了研究間的方法學(xué)異質(zhì)性；②納入分析的研究對(duì)象年齡跨度較大(6～18歲)，未考慮混雜因素年齡對(duì)研究結(jié)果的影響；③收集的資料均為發(fā)表的文獻(xiàn)，缺少灰色文獻(xiàn)的證據(jù)，可能會(huì)造成潛在的發(fā)表偏倚；④在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多篇文獻(xiàn)對(duì)兒童高血壓診斷和相關(guān)影響因素的界定及測(cè)量描述不清，報(bào)道結(jié)果數(shù)據(jù)不規(guī)范，數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法進(jìn)入Meta分析，使得本研究的樣本量受到一定限制。

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