吳都督，陳 稚，龍爍杭，施志海，吳銳彬

（1.廣東醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，廣東 東莞523808； 2.廣東醫(yī)學(xué)院 分析中心，廣東 東莞523808）

5－氟尿嘧啶在pH敏感型分子篩控釋載體中的緩釋行為

吳都督1＊，陳 稚2，龍爍杭1，施志海1，吳銳彬1

（1.廣東醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，廣東 東莞523808； 2.廣東醫(yī)學(xué)院 分析中心，廣東 東莞523808）

以腸溶性的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）作為包覆材料，制備了HPMCP包覆的SBA－15介孔分子篩藥物控釋載體（HPMCP/SBA－15），并考察了抗癌藥物5－氟尿嘧啶（5－Fu）負(fù)載于控釋載體后，在不同pH釋放環(huán)境中的釋放行為.結(jié)果表明，在模擬胃液中（pH＝1.2），HPMCP能明顯地延緩5－Fu的釋放速度；藥物釋放4h后，其釋放率僅為15%.而在模擬腸液中（pH＝7.5）HPMCP迅速溶解，對(duì)5－Fu釋放速度的影響甚微；藥物釋放4h后，釋放率可達(dá)到80%.與此同時(shí)，包覆膜的干燥溫度影響5－Fu的釋放行為，干燥溫度越高，藥物在模擬胃液中的釋放速度越慢.

5－氟尿嘧啶；羥丙基甲基纖維素；鄰苯二甲酸酯；pH敏感型介孔分子篩；藥物緩釋行為

5－氟尿嘧啶（5－Fu）是常用的治療癌癥（如腸癌）的藥物[1].但在傳統(tǒng)口服給藥方式中，藥物分子在到達(dá)腸道以前大部分被胃吸收或者被胃中的酶所破壞，這樣不僅降低了藥物到達(dá)腸道后的有效濃度，而且5－Fu的毒副反應(yīng)容易對(duì)胃、肝等正常器官造成傷害[2].因此開(kāi)發(fā)一些新型的腸道靶向藥物控釋系統(tǒng)具有重要的實(shí)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用潛力.最近，納米技術(shù)的發(fā)展激發(fā)了廣大研究者使用新開(kāi)發(fā)的納米材料作為醫(yī)藥載體的興趣.而硅基介孔分子篩因具有分布均勻且連續(xù)可調(diào)的納米孔徑、高比表面積、大孔容、表面可官能團(tuán)化和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，已成為一種很有應(yīng)用潛力的新型藥物載體[3].2001年，VALLET－REGí首次報(bào)道了介孔分子篩的藥物輸送性能，將硅基介孔分子篩的應(yīng)用拓展到藥物制劑領(lǐng)域[4].隨后，相繼有幾個(gè)研究小組分別報(bào)道了以介孔分子篩作藥物載體的安全性和生物相容性等方面的研究成果，并對(duì)調(diào)控藥物釋放速度的影響因素，如介孔孔徑、分子篩表面官能團(tuán)、藥物釋放環(huán)境等進(jìn)行了探索性的研究，這些研究結(jié)果表明在以硅基介孔分子篩為載體的藥物體系中，藥物分子能夠以分子級(jí)別分布在介孔孔道中，從而可更加精確地調(diào)控藥物釋放速度，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的定時(shí)定量釋放[5－7].

與此同時(shí)，人體環(huán)境是一個(gè)很復(fù)雜的生理環(huán)境，比如整個(gè)相連通的消化系統(tǒng)中，胃液的pH是1.2左右，十二指腸中的pH是5.4左右，而小腸部位的pH又是7.4左右，所以復(fù)雜的人體環(huán)境為介孔分子篩這種新型載體的發(fā)展也提出了復(fù)雜的要求，“靶向釋放”這種更高級(jí)的藥物釋放模式被人們提了出來(lái).鑒于胃和腸道各自環(huán)境中pH的差異，設(shè)計(jì)一種pH控制的藥物釋放載體應(yīng)用于藥物控釋?xiě)?yīng)該是一個(gè)切合實(shí)際的研究方向.如果設(shè)計(jì)出的pH控制藥物釋放系統(tǒng)，不僅能夠很明顯地延緩藥物（如5－Fu）在胃液中的釋放速度，而且又不限制藥物在其他器官（如腸道）中的釋放，那么所得到的應(yīng)該是一個(gè)好的pH敏感的藥物釋放系統(tǒng).該控釋系統(tǒng)不僅可阻止毒副反應(yīng)對(duì)胃、肝等器官的損害，還可提高藥效，因而在癌癥（如腸癌）治療中應(yīng)具有良好的應(yīng)用前景.然而，到目前為止，基于介孔分子篩這種新型載體的pH敏感藥物控釋研究卻只有很少的報(bào)道.YANG等人利用羧基官能團(tuán)化SBA－15表面的－COOH和聚電解質(zhì)PDDA之間的靜電相互作用，開(kāi)發(fā)了一種pH敏感藥物釋放載體.該系統(tǒng)在堿性條件下，利用聚合物將藥物束縛在介孔孔道內(nèi)，使之不能很快釋放出來(lái).而在酸性條件下，聚合物與分子篩表面的作用力消失，藥物則能夠快速的被釋放.遺憾的是，該控釋系統(tǒng)對(duì)酸過(guò)于敏感，應(yīng)用價(jià)值不大[8].

羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）是一種良好的pH敏感包覆材料，自從1971年上市以來(lái)，常作為纖維素的衍生物用于包衣，并在藥學(xué)行業(yè)中廣泛應(yīng)用[9].它具有非常好的成膜能力，所以在制備過(guò)程中無(wú)須任何其他處理，就能與負(fù)載藥物的載體緊密結(jié)合.操作過(guò)程非常簡(jiǎn)單，而且對(duì)制備過(guò)程無(wú)特別要求，因此是一種理想的介孔分子篩的包覆材料.因此，作者以pH敏感的HPMCP作為包覆材料，通過(guò)提拉的方法，制備HPMCP包覆的SBA－15介孔分子篩藥物控釋載體（HPMCP/SBA－15），同時(shí)利用5－Fu與分子篩的表面硅羥基的耦合將5－Fu負(fù)載于載體中，并考察其在模擬胃液（SGF）和模擬腸液（SIF）中的藥物控釋行為，以驗(yàn)證HPMCP/SBA－15載體的pH敏感性能.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

5－氟尿嘧啶，分析純，Sigma公司；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，分析純，廣州市鼎泰樹(shù)脂有限公司；P123（H（CH2CH2O）20（CH2CH2CH2O）70（CH2CH2O）20H），分析純，Aldrich公司；正硅酸乙酯（TEOS），分析純，天津市化學(xué)試劑一廠；磷酸二氫鉀，磷酸氫二鉀，分析純，天津科密歐化學(xué)試劑公司；無(wú)水乙醇，鹽酸，分析純，廣東番禺化學(xué)試劑廠.

1.2 介孔分子篩SBA－15的合成

在磁力攪拌下，將4.0g表面活性劑P123加入到80mL 2.0mol·L－1的HCl溶液中，溫度恒定在40℃，攪拌至P123完全溶解后，加入5.0mL的TEOS.反應(yīng)混合物在40℃下恒溫?cái)嚢?4h后轉(zhuǎn)移至100 mL的晶化釜中，于100℃下晶化36h.所得產(chǎn)物過(guò)濾后，用去離子水和無(wú)水乙醇反復(fù)沖洗直至濾液的pH為7.0左右，然后樣品在80℃下干燥，最后將樣品在索氏抽提器中用無(wú)水乙醇萃取48h，80℃下烘干即得純硅基介孔SBA－15.

1.3 藥物吸附

分別取1.0g SBA－15粉末和1.5g 5－氟尿嘧啶，加入到250mL的去離子水和甲醇的等體積混合溶劑中.室溫?cái)嚢?2h后過(guò)濾，所得固體在80℃烘箱中干燥.取2.0mL濾液稀釋到25.0mL，用WFZ－26A型紫外可見(jiàn)分光光譜儀（天津拓普儀器有限公司）測(cè)定溶液中的5－氟尿嘧啶的濃度，按公式（1）確定載藥量.

1.4 HMPCP/SBA－15的制備和藥物緩釋行為的測(cè)定

取0.20g負(fù)載了藥物的SBA－15粉末，在5.0MPa的軸向壓力下制得13mm×3mm的藥片.然后將2.0g的HPMCP加入到總體積為50mL的甲醇和去離子水的混合溶劑中（甲醇和水的體積比為1∶1），攪拌至HPMCP全部溶解.接著以提拉的方式在SBA－15藥片上包覆HPMCP聚合物，提拉的速度控制在20 cm/min.每個(gè)藥片的HPMCP包覆過(guò)程重復(fù)3次.將包覆有HPMCP聚合物膜的藥片置于烘箱中干燥30 min，然后20℃下真空干燥12h備用.

在100r/min的攪速下，將以上所得藥片分別在模擬胃液（pH＝1.2，HCl水溶液）和模擬腸液（pH＝7.4，磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀的緩沖溶液）中研究藥物的緩釋行為，實(shí)驗(yàn)溫度控制在37℃.用WFZ－26A型紫外可見(jiàn)分光光譜儀測(cè)定溶液中釋放出來(lái)的5－氟尿嘧啶的濃度，并按公式 （2）確定藥物釋放率.

藥物釋放率 ＝ （釋放過(guò)程中游離的藥物質(zhì)量/負(fù)載的藥物質(zhì)量）×100% （2）

1.5 材料表征

透射電鏡（TEM）測(cè)試在日立H 600透射電鏡儀上進(jìn)行，具體操作為：首先把少量樣品放入稱量瓶?jī)?nèi)，乙醇作分散劑，超聲振蕩20min后，用潔凈的滴管取一滴于銅網(wǎng)上，干燥后進(jìn)行觀察，操作電壓為200kV.

紅外光譜在FTS175C－UMA500型傅立葉紅外光譜儀（美國(guó)Bio－Rad公司）上測(cè)得，掃描累加128次.采用KBr壓片法進(jìn)行測(cè)定.

X射線衍射（XRD）測(cè)試于日本理學(xué)（Rigaku）D/max－γA型X射線衍射儀上進(jìn)行，使用Cu Kα輻射（λ＝0.154 2nm），金屬Ni濾波，石墨單色器，電壓40kV，電流30mA，閃爍記數(shù)器記錄強(qiáng)度.

N2吸附－脫附和孔分布在美國(guó)Tristar 3000自動(dòng)物理吸附儀上進(jìn)行.樣品在80℃和1.33×10－4Pa下脫氣12h后，在－196℃下進(jìn)行測(cè)定，并由Brunauer－Emmett－Teller（BET）方程計(jì)算樣品的比表面積，用Barrett－Joyner－Halenda（BJH）方法和N2吸附－脫附曲線中的脫附分支計(jì)算材料的孔分布.

2 結(jié)果與討論

2.1 材料的表征分析

2.1.1 SBA－15介孔分子篩的透射電鏡分析

SBA－15介孔分子篩的透射電鏡圖如圖1所示.由圖1可見(jiàn)，所合成的SBA－15長(zhǎng)度約為10～20μm，并具有很好的直徑均一的棒狀結(jié)構(gòu).

2.1.2 SBA－15介孔分子篩的紅外光譜分析

表1列出了SBA－15介孔分子篩吸附5－Fu前后的主要紅外特征吸收峰.由表1可見(jiàn)，純SBA－15介孔分子篩在3 465cm－1、1 644cm－1、1 090cm－1、971.6cm－1和 802.5cm－1出現(xiàn)特征吸收峰.其中，3 465cm－1屬于分子篩表面吸附的水的O－H伸縮振動(dòng)，1 644cm－1屬于吸附的水的O－H彎曲振動(dòng)，1 090 cm－1屬于Si－O的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)，971.6cm－1和802.5cm－1屬于SiO－H 的彎曲振動(dòng)[10].當(dāng)SBA－15介孔分子篩吸附5－Fu后，其表面除了依然有上述硅骨架的特征峰外，還在1 730cm－1、882.6cm－1和753.3 cm－1出現(xiàn)了新的特征峰.其中，1 730cm－1屬于5－Fu的CO伸縮振動(dòng)，882.6cm－1屬于－CFCH－中C－H的面外彎曲振動(dòng)，753.3cm－1屬于－CFCH－中C－H的面外變形振動(dòng)[11].這些屬于5－Fu的特征峰的出現(xiàn)，意味著5－Fu已成功地負(fù)載到介孔SBA－15的表面.

表1 SBA－15介孔分子篩的主要紅外吸收峰Table 1 Principal IR band frequencies of SBA－15mesoporous molecular sieves cm－1

2.1.3 SBA－15介孔分子篩的X射線衍射分析

圖2是負(fù)載5－Fu前后的SBA－15介孔分子篩的XRD圖.由圖可見(jiàn)，SBA－15在負(fù)載5－Fu前后均在2θ＝1.0°左右存在一個(gè)六方晶系d100衍射主峰，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12].該衍射峰是典型的SBA－15介孔材料的特征峰，表明樣品長(zhǎng)程有序的六方孔道結(jié)構(gòu)已經(jīng)形成.另外，SBA－15在負(fù)載5－Fu后，其XRD圖基本不變，僅峰強(qiáng)度略有降低，這表明5－Fu在SBA－15上負(fù)載并不會(huì)改變分子篩的有序結(jié)構(gòu)，但是會(huì)使其介孔結(jié)構(gòu)的有序性降低.

圖1 SBA－15介孔分子篩的透射電鏡圖Fig.1 Typical TEM image of SBA－15 mesoporous molecular sieves

圖2 SBA－15介孔分子篩的XRD圖Fig.2 Typical XRD image of SBA－15 mesoporous molecular sieves

2.1.4 SBA－15介孔分子篩的N2吸附－脫附和孔分布圖

圖3是羧基官能團(tuán)化SBA－15吸附5－Fu前后的N2吸附脫附和孔分布圖.如圖3所示，兩樣品在吸附5－Fu前后吸附脫附等溫線都呈現(xiàn)了典型的Ⅳ型曲線并保留著完整的H1滯后環(huán)，這說(shuō)明所合成的SBA－15具有有序的介孔結(jié)構(gòu).同時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)分子篩在吸附藥物后，其比表面積由543.7m2/g降至509.5m2/g，孔容由1.023cm3/g降至0.962cm3/g，孔徑由5.9nm降為5.6nm.分子篩吸附藥物后，其比表面積、孔徑和孔容的降低，再次證實(shí)了5－Fu分子被成功地負(fù)載到介孔SBA－15的孔道內(nèi).另外，根據(jù)UV－Vis所測(cè)得的濃度，計(jì)算出5－Fu在SBA－15介孔分子篩上的藥物負(fù)載量為10.3%.

圖3 SBA－15介孔分子篩的N2吸附－脫附圖和孔分布曲線（插圖）Fig.3 BET isotherms and pore size distributions（inserts）patterns of SBA－15mesoporous molecular sieves

2.2 藥物緩釋行為

采用體外模擬釋放實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)藥物載體對(duì)5－Fu的緩釋行為.圖4是SBA－15載藥粒和HPMCP/SBA－15載藥粒在模擬胃液（a）和模擬腸液（b）中的緩釋行為.從圖4（a）中可以看到，沒(méi)有包覆HPMCP的SBA－15載藥粒在模擬胃液中釋放5－Fu的速度很快，2h后藥物基本釋放完全.而有HPMCP包覆的SBA－15載藥粒在模擬胃液中釋放5－Fu的速度較慢（見(jiàn)圖4（a）），2h之前藥物的釋放不超過(guò)10%，而到達(dá)4h時(shí)，被釋放出來(lái)的5－Fu也僅有15%，即使24h后，藥物的釋放也僅達(dá)到50%，這表示HPMCP/SBA－15可以很好地延緩5－Fu在模擬胃液中的釋放速度.由于食物在胃中的停留時(shí)間一般為4h，因此我們認(rèn)為HPMCP/SBA－15可以很好的在胃環(huán)境中保護(hù)吸附于介孔孔道中的藥物分子.另外，我們發(fā)現(xiàn)，在模擬腸液中，藥物緩釋過(guò)程基本不受所包覆的HPMCP膜層的影響，包覆前后的藥物緩釋曲線變化不大，5－Fu在模擬腸液中均可快速釋放，這一點(diǎn)，恰恰可以滿足5－Fu對(duì)于腸道疾病治療（如腸癌）的需要.因?yàn)樵撍幬锞忈屜到y(tǒng)，不僅可以明顯延緩5－Fu在胃液中的釋放速度，而且又不影響5－Fu在腸液中的釋放，可減少胃液對(duì)藥物的影響，因而是一種理想的pH敏感載體.

圖4 5－Fu在純SBA－15和 HPMCP/SBA－15中的釋放曲線Fig.4 5－Fu released profiles of SBA－15and HPMCP/SBA－15in different solutions

另外，HPMCP（pKa值約為4.5～5.5）是一種生物兼容和pH敏感的聚合物，其表面存在一個(gè)pH控制的疏水作用和靜電斥力之間的敏感平衡.在模擬胃液中，HPMCP會(huì)因?yàn)楸砻骠然毁|(zhì)子化，疏水作用占主導(dǎo)地位，從而包覆在SBA－15藥片上不溶解，使藥物難以釋放.因此，膜的厚度對(duì)載體的緩釋效果有著重要的影響，而干燥溫度無(wú)疑是影響膜厚度的一個(gè)重要因素[10].因此，我們考察了膜的干燥溫度對(duì)藥物釋放行為的影響.從圖5（a）可見(jiàn)，提高干燥溫度對(duì)藥物在模擬胃液中的釋放速度減緩效果非常明顯，樣品干燥溫度越高，5－Fu的釋放速度越慢，這說(shuō)明提高干燥溫度可以使HPMCP的膜層變得更加致密，使藥物的緩釋效果增強(qiáng).而在模擬腸液中，我們發(fā)現(xiàn)提高制樣時(shí)的干燥溫度對(duì)5－Fu的釋放速度基本沒(méi)有影響，5－Fu在短時(shí)間內(nèi)均可快速釋放（見(jiàn)圖5（b）），這主要是因?yàn)镠PMCP在模擬腸液中，其表面的靜電斥力起主導(dǎo)作用，可使其快速溶解的緣故[13].

圖5 膜的不同干燥溫度對(duì)5－Fu在HPMCP/SBA－15中的釋放的影響Fig.5The effect of drying temperature of HPMCP on the release of 5－Fu from HPMCP/SBA－15

結(jié)論：通過(guò)簡(jiǎn)單的提拉方法，將HPMCP聚合物膜成功包覆于負(fù)載有5－Fu的SBA－15藥片的表面，制備了pH敏感型藥物緩釋材料HPMCP/SBA－15，并且考察了其在模擬胃液和模擬腸液中的緩釋行為.研究發(fā)現(xiàn)，在包覆HPMCP后，載體HPMCP/SBA－15能夠有效地減緩抗癌藥物5－Fu在模擬胃液中的釋放速度.同時(shí)，又不影響藥物在模擬腸液中的釋放速度，是一種較好的pH敏感型藥物緩釋材料.而且，膜的干燥溫度越高，載體的緩釋性能越強(qiáng).HPMCP/SBA－15良好的pH敏感性能，有望使其實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的主動(dòng)靶向和控制釋藥.

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Release behavior of 5－fluorouracil in pH－sensitive molecular sieve drug release carrier

WU Du－du1＊，CHEN Zhi2，LONG Shuo－h(huán)ang1，SHI Zhi－h(huán)ai1，WU Rui－bin1

（1.SchoolofPharmacy，GuangdongMedicalCollege，Dongguan523808，Guangdong，China；2.CenterofAnalysis，GuangdongMedicalCollege，Dongguan523808，Guangdong，China）

A pH－sensitive mesoporous molecular sieve as drug release carrier was synthesized by coating SBA－15tablet with hydroxypropyl methylcellulose phthalate（HMPCP）so as to improve the cancer targeting ability and selectivity of antineoplastic agent 5－fluorouracil（5－Fu）.Into the drug release carrier（HPMCP/SBA－15）was loaded 5－Fu by adsorption in the mixed solution of water and methanol（volume ratio 1：1）.The releasing behavior of loaded 5－Fu in two kinds of release fluids with different pH environment，simulated intestinal fluid（SIF，pH＝7.4）and simulated gastric fluid（SGF，pH ＝1.2），was examined.Results indicate that in SGF the coating carrier can effectively delay the release rate of 5－Fu，with release rate being only 15%after 4hof drug release.However，in SIF it has no obvious effect on the drug delivery rate，possibly due to the dissolution of HPMCP in SIF；and in this case the release rate reaches 80%after 4hof drug release.Moreover，the release behavior of 5－Fu is also dependent on the temperature for drying HPMCP，and higher drying temperature corresponds to better drug release performance of loaded 5－Fu in SGF.

5－fluorouracil；hydroxypropyl methylcellulose；phthalate；pH－sensitive mesoporous molecular sieves；drug release behavior

O 629.9

A

1008－1011（2012）01－0024－05

2011－08－07.

廣東省衛(wèi)生廳項(xiàng)目（B2009190），東莞市高等院?？蒲袡C(jī)構(gòu)項(xiàng)目（200910815254），2010年廣東省教育廳育苗工程，2010年廣東省大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目（KY1031）.

吳都督 （1981－），男，講師，博士.從事材料化學(xué)和藥劑學(xué)方面的研究.＊

，E－mail：wududucz＠126.com.