胡佳鵬 盧 鑫 劉志濱

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310032 2.浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司，浙江 東陽 322118）

氯吡格雷（Clopidogre）化學(xué)名稱：（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并〔3，2-C〕吡啶-5-（4）-乙酸甲酯，商品名稱：波立維（Plavix），其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如Fig1的〔1〕所示。

Fig.1

本品是由法國Sanofi公司于上世紀(jì)80年代中期研制開發(fā)成功的，用作抗血小板聚集藥物，常以硫酸氫鹽形式給藥。作為血小板聚集的抑制劑，是與該公司先期開發(fā)的噻氯匹定（Ticlopidine）〔2〕同屬于噻吩并吡啶的衍生物，與阿司匹林（Aspirin）廣泛用于血小板聚集的抑制，在治療心腦血管、動脈粥樣硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更為有效和安全［1］，常將〔1〕與阿司匹林聯(lián)用，以達(dá)到增強(qiáng)療效和降低使用者費(fèi)用等目的。其作用機(jī)制是有選擇性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，能夠阻斷ADP釋放后所引起的血小板活化擴(kuò)增，從而達(dá)到抑制其他激動劑所誘發(fā)的血小板聚集［2］。

氯吡格雷合成方法報道的較多，但是從原料和光學(xué)拆分過程的不同進(jìn)行歸類，其合成方法有許多相似之處，僅僅是前后次序不同而已［3］。本論文從經(jīng)濟(jì)性、安全性以及環(huán)保要求等方面考慮，采用易得原料、無毒易回收溶劑，反應(yīng)過程采取程序升溫，達(dá)到節(jié)能減排的目的，制得氯吡格雷關(guān)鍵中間體〔5〕，最后一步環(huán)合得到硫酸氫氯吡格雷，合成路線圖如Scheme1所示。

Scheme 1.硫酸氫氯吡格雷合成路線

采用（+）-鄰氯苯甘氨酸為起始原料，經(jīng)甲酯化得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔2〕，經(jīng)L-（+）酒石酸手性拆分得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽，然后用稀堿中和得到光學(xué)純（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯（+）-3。另外，噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到對甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下，化合物（+）-3和〔4〕在K2CO3催化下縮合得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯，然后經(jīng)Pictet-Splengler環(huán)合反應(yīng)制得氯吡格雷游離堿，最后與硫酸成鹽得到目標(biāo)化合物硫酸氫氯吡格雷。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與原輔料

熔點(diǎn)采用WRS-1A數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)校正。1H-NMR譜采用Bruker AV 400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)。紅外光譜采用FTIR-8400S型光譜儀測定。質(zhì)譜采用Finigan LCQ-MS液質(zhì)聯(lián)用儀測定。所有試劑均為分析純，使用前未經(jīng)進(jìn)一步提純。

1.2 實(shí)驗(yàn)操作

1.2.1 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔（+/-）-2〕的制備

在三口燒瓶中放入100g（0.54mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸、400mL甲醇，控制溫度在5℃～20℃之間滴加94g（0.80mol）氯化亞砜。滴加完畢，升溫攪拌回流3h，減壓濃縮蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷，攪拌并滴加氨水至pH=8～9，靜置分層，用100mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機(jī)相合并。減壓蒸除二氯甲烷，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯紅棕色油狀產(chǎn)物106.5g，收率99％，HPLC色譜純度98.9％。

1.2.2 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽的制備

在三口燒瓶中放入60g（0.30mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g（0.45mol）L-（+）酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽白色晶體56.8g，收率54％。

母液加入30g（0.15mol）（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯和34g（0.23mol）L-（+）酒石酸，攪拌，加熱至60℃～65℃溶清，再緩慢降溫至30℃～35℃保溫8h。抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，又獲得（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽52.6g，收率100％，HPLC色譜純度99.8％。母液可繼續(xù)套用，總收率在80％以上。［a］=+88.1（C=1.0，CH3OH）（文獻(xiàn)值［a］=+88（C=1.0，CH3OH））。1H NMR（500MHz，D2O）d 3.71（s，3H），4.37（s，2H），5.55（s，1H），7.31～7.48（m，4H）.13C NMR（125MHz，D2O）d 56.62，56.80，75.45，130.93，131.54，132.95，133.20，134.83，136.19，171.77，178.97。

1.2.3 （+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯〔（+）-3〕的制備

在三口燒瓶中放入（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）酒石酸鹽50g（0.14mol）、150mL甲苯，攪拌，降溫至0℃～10℃滴加5％NaOH水溶液至pH=9，靜置分層，用100mL甲苯提取水相一次，提取液與機(jī)相合并。減壓蒸除甲苯，得到（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯棕黃色油狀物28g，收率98％，HPLC色譜純度99.6％。

1.2.4 2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯〔4〕的制備

在三口燒瓶中放入97g（0.51mol）對甲苯磺酰氯、180mL甲苯，攪拌至溶清，過濾，并保持在15℃～20℃待用。在三口燒瓶中放入60g（0.47mol）2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化銨（Bu4NBr）、120g 40％NaOH水溶液，攪拌，控制溫度在10℃～20℃滴加97g（0.51mol）對甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌3h，然后溫升至45℃～55℃攪拌8h，靜置分層，有機(jī)相減壓蒸除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯紅棕色油狀物130g，收率98％，HPLC色譜純度99.9％。1H NMR（500MHz，CDCl3）d 2.43（s，3H），3.16（t，2H，J=7.0Hz），4.21（t，2H，J=7.0Hz），6.79～6.90（m，3H），7.30（d，2H，J=8.5Hz），7.73（d，2H，J=8.5Hz）.13C NMR（125MHz，CDCl3）d 21.55，29.45，70.03，124.28，126.00，126.92，127.79，129.78，132.82，137.97，144.76.

1.2.5 （S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽〔5〕的制備

在三口燒瓶中放入（+）-鄰氯苯甘氨酸甲酯28g（0.14mol）、2-（2-噻吩）乙醇對甲苯磺酸酯48g（0.17mol）、碳酸鉀29g（0.21mol），攪拌，升溫至78℃～82℃反應(yīng)12h，再升溫至100℃～106℃反應(yīng)30h。降溫過濾，濾液在攪拌下滴加36％濃鹽酸至pH=1～2，抽濾，濕品鼓風(fēng)干燥16h，得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽白色固體39g，收率81％，HPLC色譜純度99.8％。mp：181℃～182℃，［a］=108.4（C=1.0，CH3OH）（文獻(xiàn)值［a］=+108～109（C=1.0，CH3OH））。

1.2.6 （S）-（+）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）乙酸甲酯硫酸氫鹽的制備

在三口燒瓶中放入45g（0.14mol）（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽、160mL二氯甲烷，攪拌，滴加8℃碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，用80mL二氯甲烷提取水相一次，提取液與有機(jī)相合并，減壓蒸除二氯甲烷待用。另一個三口燒瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g無水甲酸，攪拌，升溫至70℃～75℃溶清，降溫至0～5℃?？刂茰囟?～5℃滴加上述制備的游離堿，再升溫至20℃～25℃反應(yīng)5h。倒入720g冰水中，用200mL×2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。滴加8％碳酸氫鈉溶液中和pH=7～8，靜置分層，減壓蒸除二氯甲烷。控制溫度0～5℃滴加10％的硫酸丙酮溶液，抽濾，得（S）-（+）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）乙酸甲酯硫酸氫鹽49g，收率84％。IR（KBr）3406，3373，3009，2955，1751，1437，1477，1223，1192，1055，1076cm-1.1H NMR（500 MHz，CDCl3）d 3.10（s，2H），3.52（brs，2H），3.77（s，3H），4.28（brs，2H），5.66（s，1H），6.90～7.71（m，6H），8.77（brs，2H）.13C NMR（125 MHz，CDCl3）d 22.35，49.22，50.46，53.83，65.57，125.23，125.60，127.90，128.39，128.65，130.41，130.76，131.72，132.45，134.40，167.40.

2 結(jié)論

本論文第二步拆分選用L-（+）酒石酸做拆分劑，邊消旋邊拆分的方法，實(shí)現(xiàn)母液的套用，拆分收率達(dá)到80％以上，大大提高了拆分效率，降低了生產(chǎn)成本。第四步縮合用甲苯代替乙腈［4-5］，不僅減少了環(huán)境污染，而且降低了成本；另外，化合物〔3〕和〔4〕的縮合反應(yīng)采用弱堿K2CO3為催化劑，并且采用程序升溫的方法，有效地避免了產(chǎn)品的消旋，雜質(zhì)也得到了很好的控制，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。本文開發(fā)了一種氯吡格雷的合成新工藝，以消旋的鄰氯苯甘氨酸為原料，經(jīng)過5步反應(yīng)，以52.8％的總收率得到硫酸氫氯吡格雷，該方法具有原料價廉易得、步驟簡短、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低且環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

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