劉廣志， 孟慶偉*， 董述祥， 張成海

(1.大連理工大學(xué)制藥科學(xué)與技術(shù)學(xué)院精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連，116024;2.大連美羅藥業(yè)股份有限公司，遼寧大連，116032)

早在1948年，英國(guó)的Dale和法國(guó)的Latarjet等科學(xué)家首次提出，某些化學(xué)藥品可起輻射防護(hù)劑的作用。化學(xué)輻射防護(hù)劑又稱抗輻射藥物，對(duì)其的研究曾在20世紀(jì)60年代后期達(dá)到高峰，但一直未能成功開發(fā)出高效、低毒、可供臨床應(yīng)用的輻射防護(hù)劑，致使人們對(duì)輻射防護(hù)劑研究的期望值逐漸下降。直到20世紀(jì)90年代后，隨著世界核安全形勢(shì)的緊張加劇以及放療技術(shù)應(yīng)用的迅速發(fā)展，尤其是核電站、輻射加工工藝等的發(fā)展，核輻射事故的發(fā)生亦呈現(xiàn)增長(zhǎng)之勢(shì)，造成了嚴(yán)重的環(huán)境放射性污染、人員傷亡和經(jīng)濟(jì)損失，國(guó)內(nèi)外對(duì)輻射防護(hù)劑的研究熱情又重新高漲。2011年3月日本大地震導(dǎo)致的福島核電站核泄漏危機(jī)，也進(jìn)一步推動(dòng)了輻射防護(hù)劑研究的開展。

1 輻射防護(hù)劑的作用機(jī)制及應(yīng)具備的特性

電離輻射可作用于細(xì)胞中的水，使生物組織產(chǎn)生活性自由基［包括活性氧簇(ROS)］，如羥基自由基、氫自由基和過氧化氫等，這些自由基作用于并破壞關(guān)鍵生物大分子，如DNA、活性蛋白或膜蛋白等，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和凋亡，而DNA的損傷正是細(xì)胞凋亡、干細(xì)胞枯竭和系統(tǒng)器官功能異常的重要原因。雖然只有接觸高劑量輻射才會(huì)導(dǎo)致機(jī)體死亡［1］，但非致死劑量的有害輻射往往也會(huì)通過產(chǎn)生的自由基破壞核苷酸的堿基對(duì)和交聯(lián)度及DNA單雙鏈結(jié)構(gòu)，而DNA破壞后的不適當(dāng)修復(fù)是造成染色體異常、基因突變和致癌致畸的主要因素［2］。因此，清除機(jī)體內(nèi)自由基能抑制輻射對(duì)組織的損傷作用，巰基或其他能清除自由基的分子(包括輻射防護(hù)劑)的存在均能對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用。

細(xì)胞環(huán)境中氧分壓的增加會(huì)使組織對(duì)輻射更敏感，輻射防護(hù)劑則可通過誘導(dǎo)組織缺氧和消耗細(xì)胞里的氧來減少ROS和過氧化氫含量，如胺基硫醇類輻射防護(hù)劑能通過與氧反應(yīng)生成二硫化合物而減少細(xì)胞內(nèi)氧含量［3］。其他類別的輻射防護(hù)劑的作用方式還包括刺激造血干細(xì)胞和免疫干細(xì)胞增殖，并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑作用，即刺激細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，作用于人體骨髓干細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，減輕輻射對(duì)造血系統(tǒng)的損傷，降低輻射致死率［4］。

理想的臨床用輻射防護(hù)劑應(yīng)具備以下特性［5］:

1 )對(duì)機(jī)體可提供有效的輻射防護(hù)，減少輻射對(duì)各主要組織器官的損害;

2 )有適宜的給藥途徑(最好能口服或肌注);

3 )具一定穩(wěn)定性;

4 )使用安全;

5 )能與其他多數(shù)藥物合用而無相互作用。

2 主要化學(xué)輻射防護(hù)劑種類及其研發(fā)

2.1 胺基硫醇類

自1949年P(guān)att等首先發(fā)現(xiàn)半胱胺能保護(hù)小鼠免于因放療導(dǎo)致的死亡，人們便開始了對(duì)胺基硫醇類化合物作為輻射防護(hù)劑的研究。為了降低半胱胺的毒性，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，Westland等(JMed Chem，1968年;JMed Chem，1973年)和Klayman等(JMed Chem，1970年)合成了半胱胺的硫代硫酸酯衍生物(1～18)，并對(duì)其進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究。結(jié)果顯示，化合物1、2、3和4有較好的口服抗輻射活性，而化合物5和6有較好的腹腔注射抗輻射活性，其中化合物4、5和6分別以1 000 mg·kg－1(LD50＞1 000 mg·kg－1)、12.5 mg·kg－1(1/14 LD50)和19 mg·kg－1(1/12 LD50)劑量在825 R的X-射線輻射前30 min給藥，能致使小鼠輻射后30 d存活率均達(dá)87%，而未給藥對(duì)照組小鼠存活率為0;化合物7～18也有較好的腹腔注射抗輻射活性，其中化合物7和15分別以300和25 mg·kg－1劑量在800 R的X-射線輻射前15 min給藥，化合物8、9、10、14和16分別以15、75、15、15和30 mg·kg－1劑量在1 000 R的60Coγ-射線輻射前30 min給藥，化合物11和17分別以22.5和120 mg·kg－1劑量在825 R的X-射線輻射前30 min給藥，化合物12和18分別以50和70 mg·kg－1劑量在825 R的X-射線輻射前15 min給藥，化合物13以5 mg·kg－1劑量在925 R的60Coγ-射線輻射前30 min給藥，均可致小鼠輻射后30 d存活率大于70%，而對(duì)照組小鼠存活率為0。

Piper等(JMed Chem，1969年)研究發(fā)現(xiàn)，在致死輻射劑量照射前，給小鼠腹腔注射S-2-(ω-氨烷基胺基)-乙基二氫硫代磷酸酯類化合物(19～29)，可產(chǎn)生很好的抗輻射作用(見表1)。

表1 化合物19～29在小鼠實(shí)驗(yàn)中的抗輻射活性Table1 Anti-radiation activities of compounds 19-29 inmice

1959～1973年，美國(guó)Walter Reed陸軍醫(yī)藥研究所為了保護(hù)軍人在核戰(zhàn)爭(zhēng)中免受核輻射的損傷，開始了輻射防護(hù)劑的研究計(jì)劃。期間，在篩選的4 400個(gè)化合物中，也發(fā)現(xiàn)化合物20(WR-2721，即氨磷汀)為一種具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護(hù)劑，可保護(hù)小鼠、狗和猴免受全身性放療產(chǎn)生的致死性毒性反應(yīng)損害［6-8］。氨磷汀是具抗輻射活性的化合物WR-1605(30)的硫代磷酸酯衍生物，即為一種前藥，進(jìn)入體內(nèi)后其硫酯鍵可被膜結(jié)合堿性磷酸酶裂解而生成活性代謝物WR-1605［7，9］。但由于氨磷汀遇胃酸會(huì)迅速降解，口服生物利用度很差，因此美國(guó)軍方停止了對(duì)它的研究。其后，Yuhas和Glover等(Cancer Inst，1969年;JClin Oncol，1987年)以及Lewis等［10］進(jìn)一步研究證實(shí)，氨磷汀可有效減輕輻射對(duì)正常組織的毒性效應(yīng)，而對(duì)腫瘤組織卻無保護(hù)作用。1996年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)BioScience公司的氨磷汀注射制劑(商品名:阿米福汀)作為細(xì)胞保護(hù)劑與腫瘤放療或細(xì)胞毒化療同時(shí)使用，隨后氨磷汀在世界多國(guó)上市，并于2001年由美羅藥業(yè)股份公司首家在中國(guó)上市。

Carroll和Yuhas等(J Pharm Sci，1970年;JM Radiat Res，1970年)研究發(fā)現(xiàn)，化合物WR-2529 (31)以最大耐受劑量 (MTD)900 mg·kg－1在輻射前15 min給小鼠腹腔注射，能起到100%的輻射防護(hù)作用，且其劑量減低系數(shù)［DRF，即給藥組動(dòng)物30 d半數(shù)致死輻射劑量(LD50/30)與未給藥組LD50/30的比值］為2.6，僅次于 WR-1605。此后，Carroll等(JMed Chem，1990年)合成了WR-2529的硫代磷酸鹽衍生物(32～34)，并考察了其腹腔注射抗輻射活性。結(jié)果，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，與未給藥對(duì)照組小鼠相比，化合物32和33以600 mg·kg－1劑量在10 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，對(duì)小鼠可分別起到70%和80%的輻射防護(hù)作用，且不產(chǎn)生毒性作用;化合物34以300 mg·kg－1劑量在9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，對(duì)小鼠能起到80%的輻射防護(hù)作用。接著，該研究小組以化合物32和33為先導(dǎo)物，通過生物電子等排，設(shè)計(jì)合成了其硫代酰胺(35、36)和脒(37～39)衍生物，也通過小鼠實(shí)驗(yàn)考察了其腹腔注射抗輻射活性。結(jié)果顯示，化合物35和38分別以300和150 mg·kg－1劑量在9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，均能產(chǎn)生100%的輻射防護(hù)作用，抗輻射活性均高于其先導(dǎo)化合物32;化合物36、37和39分別以150、150和100 mg·kg－1劑量在10、9.5和9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，均能產(chǎn)生80%的輻射防護(hù)作用，抗輻射活性均與其先導(dǎo)化合物33接近。

Darreu等 (Int J Radiat Oncol Biol Phys，1982年)研究顯示，WR-151327(40)有很好的抗輻射活性，給小鼠腹腔注射315 mg·kg－1(1/2 MTD)后，其DRF為1.93。Stell-Goodwin等(Ann Clin Lab Sci，1992年)進(jìn)行的小鼠實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，WR-151327具有口服抗輻射活性，給藥劑量為450 mg·kg－1時(shí)，其DRF為1.2。Dianna等［11］開展的臨床前活性評(píng)價(jià)還表明，WR-151327是極具臨床應(yīng)用潛力的口服化療細(xì)胞保護(hù)劑。

Oiry等(JMed Chem，1986年)研究了N原子上連接了氨基酸的S-乙?；腚装费苌锏臉?gòu)效關(guān)系，并篩選出毒性低、抗輻射活性較好的化合物N-甘氨酸-S-乙酰-半胱胺的三氟乙酸鹽(41)，其LD50為1 500 mg·kg－1，以1/2 LD50的劑量在輻射前15 min給小鼠腹腔注射后，其DRF為1.4。隨后，該研究團(tuán)隊(duì)以此化合物為先導(dǎo)物，將N原子上連接的氨基酸換成二肽，合成了一系列化合物，再進(jìn)行活性篩選，得到具抗輻射活性的N-甘氨酸-甘氨酸-S-乙酰-半胱胺的三氟乙酸鹽(42)，其 LD50為2 400 mg·kg－1，以1 500 mg·kg－1劑量在輻射前15 min給小鼠腹腔注射后，其DRF為1.55，可見其活性更高，毒性更低(Oiry等，JMed Chem，1989年)。

Zhou等［12］合成了WR系列化合物20、28和40的4-氯苯基二胺基烷基硫代磷酸酯衍生物TE-2721 (43)、TE-3689(44)和TE-151327(45)，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，WR系列化合物連接親脂性的酯基官能團(tuán)后，其口服生物利用度得以提高，且均可在體內(nèi)釋放出相應(yīng)的母體化合物和硫醇代謝物;這些化合物及其衍生物在體外實(shí)驗(yàn)中用于V-79中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞所產(chǎn)生的抗輻射活性由大到小的排序是:44=28＞45＞40＞20＞43，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中用于CD2F1雄性小鼠所產(chǎn)生的抗輻射活性由大到小的排序是:20＞28＞45＞40=43＞44。

Dolabela等［13］研究發(fā)現(xiàn)，2-丙胺基-環(huán)己基硫醇(20-PRA，46)具有很好的體外抗輻射活性:當(dāng)給藥濃度為1 nmol·L－1，60Coγ-射線輻射劑量分別為5和20 Gy時(shí)，其對(duì)人白血病細(xì)胞K562的體外輻射防護(hù)作用分別能夠達(dá)到58%和35%，而WR-1605產(chǎn)生輻射防護(hù)作用的有效濃度范圍是0.1～1.0 mmol·L－1，因此20-PRA的輻射防護(hù)效價(jià)是WR-1605的105～106倍。此外，20-PRA在10 nmol·L－1濃度下，能有效抑制由Agrobacterium tumefaciens引起的冠癭腫瘤的形成。

Laval等(Eur JMed Chem，1993年)在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量的2-(1-萘甲基)-2-咪唑啉(47)具有抗輻射活性，且與WR-2721或WR-151327聯(lián)用時(shí)，可增強(qiáng)抗輻射作用。Célariès等［14］把化合物47與WR-2721和WR-151327的核心結(jié)構(gòu)相拼合，設(shè)計(jì)合成了一系列化合物。其中，化合物48、49和50分別以184、360和260 mg·kg－1劑量給雄性瑞士白化小鼠腹腔注射后，均能使小鼠分別經(jīng)8.1和10.1 Gy的60Coγ-射線輻射后的30 d存活率達(dá)到100%和70%以上，其DRF分別為1.84±0.05、1.60±0.04和1.62±0.08，即具良好的抗輻射活性，且毒性小(LD50≥0.50 mmol·kg－1)。

目前研究較多的胺基硫醇類輻射防護(hù)劑主要為硫代硫酸酯和硫代磷酸酯類化合物，其結(jié)構(gòu)修飾部位主要在N原子上，所用連接基團(tuán)也由最初的短鏈烷烴基轉(zhuǎn)向長(zhǎng)鏈烷烴基、環(huán)烷基和芳香烴基及雜環(huán)，目的在于提高化合物脂溶性，減小毒副作用，改善給藥途徑。

2.2 含硫雜環(huán)類

Westland等(J Med Chem，1972年;J Med Chem，1973年)研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷類化合物51、52、53、54和55均有較好的口服抗輻射活性，其中化合物54和55分別以150 mg·kg－1(1/4 LD50)或300 mg·kg－1(1/2 LD50)劑量在小鼠接受輻射前30 min給藥后，可致小鼠輻射后30 d存活率分別達(dá)73%和93%。Farm等(JMed Chem，1973年)研究了噻唑烷2位二取代的β-酮酸酯類化合物，并篩選出抗輻射活性較好的3個(gè)化合物(56～58)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠接受8 Gy的60Coγ-射線照射前15 min，分別以300、600和600mg·kg－1劑量給其腹腔注射化合物56、57和58，結(jié)果，照射后，這些小鼠30 d存活率分別為62%、81%和77%，而未給藥對(duì)照組小鼠存活率為0。

Foye等(JMed Chem，1987年)合成了1-甲基喹啉(吡啶)-2-二硫代乙酸的衍生物，并篩選出3個(gè)具抗輻射活性的化合物(59～61)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠接受10 Gy的60Coγ-射線照射前30 min，分別以9.4 mg·kg－1(LD50=25 mg·kg－1)、2.34 mg·kg－1(LD50=5 mg·kg－1)和9.38 mg·kg－1(LD50=15 mg·kg－1)劑量給其腹腔注射化合物59、60和61，結(jié)果，照射后，這些小鼠30 d存活率分別為80%、70%和60%，而未給藥對(duì)照組小鼠存活率為0?？梢娺@3個(gè)化合物的抗輻射有效劑量均低于10 mg·kg－1，且遠(yuǎn)低于胺基硫醇類輻射防護(hù)劑的有效劑量(150～600 mg·kg－1)。

Pantev等(JMed Chem，1987年)經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究篩選出3個(gè)具有較好抗輻射活性的S-［(N，N’-二芳基甲脒基)甲基］二乙基二硫氨基甲酸酯類化合物(62～64)，其分別以340 mg·kg－1(LD50=1 370 mg· kg－1)、280 mg·kg－1(LD50=1 270 mg·kg－1)和360 mg·kg－1(LD50=1 240 mg·kg－1)劑量在小鼠接受8 Gy的X-射線輻射前30 min腹腔注射給藥，結(jié)果，輻射后，小鼠30 d存活率分別達(dá)60%、60%和70%，而未給藥組小鼠存活率僅為5%。

江幼岷等［15］研究發(fā)現(xiàn)，5，8-二硫辛酸二乙氨基乙酯(65)具有較明顯的輻射防護(hù)作用:其以10 mg· kg－1劑量在小鼠接受9 Gy的60Coγ-射線輻射前10或60 min腹腔注射給藥后，可使小鼠輻射后30 d存活率較未給藥組小鼠提高58%或70%;且即使輻射后5～10 min再以10或15 mg·kg－1劑量腹腔注射給藥，也可使小鼠30 d活存率提高35%或54.9%。

Hosseinimehr等［16］研究了色酮與噻唑烷通過羰基相連而合成的3個(gè)化合物(66～68)的抗輻射活性，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中與WR-2721做了比較。結(jié)果顯示，化合物66、67、68和WR-2721分別以330、605、395和 300 mg·kg－1劑量在60Coγ-射線照射前30 min給小鼠腹腔注射后，其DRF分別為1.17、1.18、1.48和1.63。可見，化合物66與67的抗輻射活性相差不大，化合物68的活性最好，因此5位羥基有可能是這類化合物產(chǎn)生抗輻射活性的關(guān)鍵基團(tuán)?；衔?8的抗輻射活性雖然比WR-2721低，但其毒副作用也小于WR-2721，這可能是由于其具有與天然類黃酮相似的結(jié)構(gòu)。

2006～2010年，Ghorab課題組［17-21］合成了一系列新的含硫雜環(huán)類和噻吩［2，3-d］并、吡咯［2，3-d］并或吡咯［3，4-d］并嘧啶類以及含有吡咯或吡咯并嘧啶片段的磺酰胺類化合物，并考察了其抗癌和抗輻射活性，以期篩選出既具有抗癌活性又具有抗輻射活性的化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物69～74具有抗輻射活性，但抗癌活性不理想。谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)均為內(nèi)源性放射防護(hù)物質(zhì)，且SOD在腫瘤的放化療中也起著重要作用，而脂類過氧化物(LPx)則是體內(nèi)脂類物質(zhì)的輻射分解產(chǎn)物，體內(nèi)LPx含量升高，會(huì)使膜蛋白的滲透性和二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致組織損傷。動(dòng)物經(jīng)輻射后，體內(nèi)的活性氧物質(zhì)會(huì)增加，當(dāng)活性氧物質(zhì)含量超過機(jī)體自身的承受能力時(shí)，會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致體內(nèi)GSH和SOD含量降低，LPx含量卻會(huì)隨之升高。于是，該課題組在不同的小鼠實(shí)驗(yàn)中以血液或肝臟組織中GSH、SOD和LPx含量為指標(biāo)，評(píng)價(jià)了化合物的抗輻射活性。其間，受試組小鼠在接受8 Gy的60Coγ-射線照射前20 min腹腔注射300 mg· kg－1化合物69、70和71，或在接受6 Gy的60Coγ-射線照射前30 min腹腔注射150 mg·kg－1化合物72、73和74;對(duì)照組則為不經(jīng)任何處理的正常小鼠，既不給藥，也不接受輻射;輻射組小鼠不給藥，直接接受輻射。在受試組和輻射組小鼠接受輻射后7 d，檢測(cè)各組小鼠血液和肝臟組織中GSH、SOD和LPx的含量，并將對(duì)照組小鼠體內(nèi)GSH、SOD和LPx的含量記作100%，為受試組和輻射組提供參照。結(jié)果顯示，與輻射組相比，受試組小鼠體內(nèi)GSH和SOD含量明顯增加，LPx含量明顯降低，接近對(duì)照組正常小鼠(見表2)［13-17］。

表2 各組小鼠體內(nèi)GSH、SOD和LPx的含量測(cè)定結(jié)果Table2 Determination results of GSH，SOD and LPx contents in mice in different groups

2009年，Ghorab課題組的 Alqasoumi等［22］發(fā)現(xiàn)，化合物75和76不僅具有抗輻射活性，而且還具有抗腫瘤活性。對(duì)接種 Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC)腫瘤細(xì)胞并給予化合物75和76的小鼠進(jìn)行γ-射線放療，結(jié)果顯示，這兩個(gè)化合物均可保護(hù)正常細(xì)胞免受γ-射線的毒性作用傷害，使小鼠血液中GSH、SOD和LPx含量接近正常水平;此外，這兩個(gè)化合物都具有很好的溶瘤活性，且均優(yōu)于對(duì)照藥物阿霉素，其中化合物75抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用非常顯著，與γ-射線放療聯(lián)用時(shí)，還可產(chǎn)生協(xié)同作用，此聯(lián)用療效優(yōu)于單獨(dú)使用化合物75或γ-射線放療。

Cressier等［23］以苯并噻唑和噻二唑?yàn)槟负私Y(jié)構(gòu)，合成了一系列新的苯并噻唑和噻二唑類化合物，并對(duì)其進(jìn)行抗輻射活性研究，發(fā)現(xiàn)苯并噻唑類化合物的抗輻射活性優(yōu)于噻二唑類化合物，并篩選出3個(gè)活性較好的化合物(77～79)。在以 WR-2721作陽(yáng)性對(duì)照的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，受試的B6D2F1和CD1小鼠在接受8.8和8.2 Gy的60Coγ-射線輻射前腹腔注射化合物77～79和WR-2721，結(jié)果見表3。

2.3 不含硫的金屬絡(luò)合物類及其他

曲酸(80)是曲霉菌、青霉菌、醋酸桿菌等真菌的代謝產(chǎn)物。Emami和Hosseinimehr研究小組［24-25］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，曲酸及其Mn(Ⅱ)絡(luò)合物(81)和Zn絡(luò)合物(82)以及5，7-二羥基色酮-2-羧酸(83)及其Mn(Ⅱ)絡(luò)合物(84)和Zn絡(luò)合物(85)均具抗輻射活性。實(shí)驗(yàn)中，受試雄性NMRI小鼠在接受8.2 Gy的60Coγ-射線輻射前24 h腹腔注射給藥，以輻射后小鼠30 d存活率為指標(biāo)，評(píng)價(jià)化合物的抗輻射活性。實(shí)驗(yàn)前，該研究小組推測(cè)Mn(Ⅱ)和Zn絡(luò)合物的抗輻射活性應(yīng)好于其母體化合物，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻與之相反(見表4)。

表4 化合物80～85的抗輻射活性Table4 Anti-radiation activities of compounds 80～85

Langan等［26］報(bào)道了手性錳的絡(luò)合物EUK-189 (86)能夠減輕輻射對(duì)小鼠肺部的損傷，隨后Srinivasan等［27］也報(bào)道了EUK-189能使受致死輻射劑量全身照射的小鼠存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。此外，Rosenthal等［28］在研究具有口服抗輻射活性的卟啉錳類化合物時(shí)，采用內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)模型進(jìn)行了輻射防護(hù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EUK-189、EUK-207(87)、EUK-418 (88)和EUK-423(89)均能明顯減少由輻射引起的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，其中，EUK-418的細(xì)胞毒性最高，其次是EUK-423，EUK-189和EUK-207則未被檢測(cè)到有細(xì)胞毒性，但EUK-418和EUK-423有很好的口服生物利用度，而EUK-189和EUK-207口服吸收卻很差。這類EUK系列化合物被稱作SOD/過氧化氫酶的“模擬酶”，具有很好的SOD活性，可用于治療由氧化應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的疾病。

黃越承等［29］利用富勒烯與丙二酸二乙酯，通過Bingle環(huán)加成反應(yīng)，合成了羧酸富勒烯(C3)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C3具有良好的自由基清除能力，當(dāng)芬頓體系中C3終濃度為1 000 mg·L－1時(shí)，自由基清除率高達(dá)93%左右;其對(duì)經(jīng)1～12 Gy的60Coγ-射線照射的細(xì)胞具有良好的輻射防護(hù)作用，表現(xiàn)為致細(xì)胞經(jīng)輻射后存活率明顯升高，凋亡率顯著降低，且其對(duì)高劑量輻射的防護(hù)效果更好。

最近，Cai等［30］報(bào)道稱，多羥基富勒烯［C60(OH)24］具有抗輻射活性:先給小鼠腹腔注射本品40 mg·kg－1·d－1，持續(xù)2周，然后將其置于致死劑量的60Coγ-射線下進(jìn)行照射，結(jié)果，小鼠30 d存活率較未給藥組小鼠明顯提高，機(jī)體內(nèi)由輻射引起的氧化損傷和免疫力下降狀況顯著好轉(zhuǎn)，且未發(fā)現(xiàn)因連續(xù)給藥引起的明顯毒副作用。因此，該研究小組認(rèn)為，本品是一個(gè)極具開發(fā)潛力的低毒性輻射防護(hù)劑。

3 結(jié)語(yǔ)

化學(xué)輻射防護(hù)劑能保護(hù)放療病人和受到意外輻射的公眾免受輻射的傷害，因此對(duì)其的研發(fā)和應(yīng)用具有重要的現(xiàn)實(shí)意義與戰(zhàn)略意義。

在輻射防護(hù)的作用機(jī)制研究中，輻射防護(hù)劑介導(dǎo)的內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)成為人們研究的熱點(diǎn)，而自由基作為輻射的致?lián)p傷因素之一，一直是輻射防護(hù)劑靶向研究的重要課題，目前輻射防護(hù)劑對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的防御研究受到人們極大關(guān)注。

胺基硫醇類衍生物一直是輻射防護(hù)劑研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)，但目前研究重心有向含硫雜環(huán)化合物和Mn(Ⅱ)、Zn金屬絡(luò)合物等輻射防護(hù)劑方向逐步轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。然而，目前除了氨磷汀外，尚無其他輻射防護(hù)劑被批準(zhǔn)用于臨床治療，亦無藥物被批準(zhǔn)用于預(yù)防急性放射綜合征。由于氨磷汀的藥物防護(hù)效價(jià)低、有效作用時(shí)間短、毒副反應(yīng)大及口服無活性，其實(shí)際應(yīng)用受到限制，因此尋找與開發(fā)具有口服活性、高效、低毒、作用時(shí)間長(zhǎng)的輻射防護(hù)劑仍是今后研究的一大熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。此外，隨著癌癥發(fā)病率的升高和放化療技術(shù)應(yīng)用的快速發(fā)展，研發(fā)既具抗癌活性又有抗輻射活性的輻射防護(hù)劑和可用于預(yù)防急性放射綜合征的輻射防護(hù)劑也將成為人們關(guān)注的重點(diǎn)課題。而通過開發(fā)氨磷汀的新劑型，改進(jìn)其給藥途徑，擴(kuò)展其輻射保護(hù)時(shí)間窗口，降低其毒性，同樣也是一個(gè)值得深入探索的領(lǐng)域。而且，應(yīng)將那些有希望和極具應(yīng)用價(jià)值的輻射防護(hù)劑的臨床前驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)對(duì)象由小型動(dòng)物拓展到犬和猴等大型動(dòng)物，并對(duì)實(shí)驗(yàn)方案予以完善，以期獲得可靠的臨床前數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)打下扎實(shí)的基礎(chǔ)?？梢韵嘈?，隨著研究的不斷深入，將會(huì)有越來越多的高效、低毒、防治兼?zhèn)涞男滦突瘜W(xué)輻射防護(hù)劑面世并應(yīng)用于臨床。

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