孔黎春 陳東旭 朱鋼國

（浙江師范大學化學與生命科學學院，浙江 金華 321004）

禽流感病毒近年來一直困擾著人類社會。2005年，我國及全世界都暴發(fā)了高致病性禽流感，成為既SARS之后，世界流行病歷史上的又一次重大事件。近幾年禽流感病毒的傳播歷史告訴我們：禽流感病毒已經(jīng)成功地跨越了種群界限，實現(xiàn)了由禽到人的傳播。因此，如何有效地預防和治療禽流感是當前社會的一個重要課題。到目前為止，達菲（tamiflu）已被證明是治療禽流感的首選藥物，它屬于環(huán)己烯結(jié)構(gòu)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，結(jié)構(gòu)式如下：

圖1

達菲是瑞士羅氏公司1999年開發(fā)的流感藥物，他們是以我國傳統(tǒng)中藥八角茴香中的莽草酸為原料合成的，因為八角茴香中莽草酸的含量一般在0.16mg/g以下，所以達菲的大規(guī)模合成存在困難。因此，發(fā)展新的、能夠大規(guī)模合成的達菲合成路線非常重要。國內(nèi)外許多課題組在這方面做了成功的嘗試［1］，例如，臺灣中央研究院翁啟慧教授發(fā)展了一條從糖類化合物出發(fā)的合成路線［2］。最近，上海有機化學研究所的馬大為教授等人報導了一條有機催化的醛與2-胺基硝基乙烯的不對稱Michael加成的合成策略［3］。

通過對達菲的反合成分析，我們認為達菲可以通過化合物1經(jīng)過不對稱氮雜環(huán)丙烷化和氮雜環(huán)丙烷開環(huán)反應得到（圖1）。于是，我們首先研究了化合物3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成。

值得注意的是，3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）是一種1，4-環(huán)己二烯衍生物，通常1，4-環(huán)己二烯化合物的穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生芳構(gòu)化反應轉(zhuǎn)變成芳環(huán)化合物，所以它們的合成具有較高的難度。我們知道，Birch反應是一個制備1，4-環(huán)己二烯衍生物的有效方法，但是化合物1中含有酯基，在鈉/液氨體系中不能穩(wěn)定存在，因此不能用Birch反應進行合成。為了合成3-（3'-戊醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1），我們制定了如下的合成路線（圖2）：

圖2

1 實驗部分

1.1 試劑

甲酸-3-戊醇酯、烯丙基溴、三苯基膦、三乙胺、丙烯酸乙酯、亞硝酸鈉、硝酸鈰銨、正丁基鋰、碳酸銫、1，8-二氮雜雙環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯等試劑皆為分析純。

1.2 實驗儀器

IKA磁力攪拌器，Bruker Avance 400MHz核磁共振儀，Agilent 7890A氣相色譜儀。

1.3 實驗方法

1.3.1 原料的制備

1.3.1.1 烯丙基三苯基溴化膦（3）的制備

在1L的三頸燒瓶中加入烯丙基溴（42mL，0.52mol）、三苯基膦（131g，0.5mol）和干燥的甲苯700mL，室溫攪拌過夜，停止反應，過濾，產(chǎn)物用50mL石油醚洗兩次，干燥過夜得烯丙基三苯基溴化膦（3）165g（產(chǎn)率：86％）；熔點：209℃～211℃。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ，4.74（dd，2H，J=6.6，15.4Hz），5.41～5.46（m，1H），5.5～5.85（m，2H），7.60～7.89（m，15H）；31P NMR（CDCl3，161.9MHz）：δ，22.1。

1.3.1.2 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的制備

化合物4以甲酸-3-戊醇酯和烯丙基三苯基溴化膦（3）為初始原料，在丁基鋰作用下四氫呋喃中反應制得（圖3）。

圖3

在250mL的三頸燒瓶中加入烯丙基三苯基溴化膦（40g，105mmol）和100mL無水四氫呋喃，將反應體系冷卻至-78℃后加入2.5mol/L的正丁基鋰溶液（44mL，110mmol），攪拌30min后加入甲酸-3-戊醇酯（11.6g，100mmol），反應體系升至室溫后回流3h，冷卻，加飽和氯化銨溶液淬滅，乙醚萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮過濾液，減壓蒸餾得到化合物4（9.1g，產(chǎn)率：65％），沸點：82℃/40mmHg；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.86～0.93（m，6H），1.35～1.58（m，4H），3.54（t，J=3.0Hz，1H），4.74（d，J=5.1Hz，1H），4.92（d，J=8.4Hz，1H），6.43～6.50（m，1H），5.60（t，J=6.4Hz，1H），6.45（d，J=6.1Hz，1H）。

1.3.1.3 3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成

3-硝基丙烯酸乙酯（5）的合成參照我們以前的文獻［4］，產(chǎn)率：45％，熔點：40℃～41℃；1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。

1.3.1.4 化合物6的合成

在100mL的三頸燒瓶中加入1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）（7.5g，52mmol）、3-硝基丙烯酸乙酯（5）（7.2g，50mmol）和50mL干燥的甲苯，反應體系在室溫攪拌4h（用氣相色譜跟蹤反應）后停止攪拌，濃縮反應液。殘留液過一段短硅膠柱（5cm）得化合物6的粗產(chǎn)品11.0g（產(chǎn)率：77％），產(chǎn)品未做進一步純化直接用于下一步反應。

1.3.1.5 3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成

在100mL的三頸燒瓶中加入化合物6（5.7g，20mmol）、90％的乙醇30mL，碳酸銫（7.8g，24mmol），反應體系在40℃反應過夜，冷卻后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，殘留液加20mL水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。柱層析分離（硅膠300～400目）得3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）3.4g（產(chǎn)率：70％），為無色液體。1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ0.85～0.97（m，6H），1.29（t，J=7.2Hz，3H），1.45～1.59（m，4H），2.73～3.01（m，2H），3.33～3.42（m，1H），4.22（q，J=7.2Hz，2H），4.49（br，1H），5.80～5.88（m，1H），5.92～6.01（m，1H），6.91～6.97（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ9.7，9.8，14.2，26.0，26.8，26.9，60.6，68.7，81.3，124.9，126.5，129.9，135.6，166.6；HRMS（ESI）calcd for C14H22O3（M+）238.1569，F(xiàn)ound 238.1570。

2 結(jié)果與討論

2.1 1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）的合成反應研究

首先，我們運用wittig反應對1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）進行了合成，其條件優(yōu)化結(jié)果如下：

表1 Wittig反應條件優(yōu)化

為了使以上的反應能夠順利進行，堿的選擇非常關鍵。通常丁基鋰、叔丁醇鈉等強堿可以用于膦葉立德的生成，于是，我們首先以四氫呋喃做溶劑，考察了以上幾種堿對該反應的影響。由上表可見，相比較而言，正丁基鋰效果最佳（entry 3，Table 1），以49％的產(chǎn)率得到化合物4。接著，我們以正丁基鋰做堿，對其它溶劑進行了考察。我們發(fā)現(xiàn)，無水乙醚也能順利地得到化合物4，不過產(chǎn)率比較低，只有42％。該反應產(chǎn)率較低，可能是由于這是一個酯羰基的wittig反應，其活性相對較低造成的，對此，提高該反應溫度將可能有利于該反應的進行。于是，我們在反應體系生成膦葉立德之后將反應體系升溫至回流進行反應，果然，產(chǎn)率有明顯提高，以65％的產(chǎn)率得到了化合物4（entry 5，Table 1）。

2.2 Diels-Alder反應研究

接著，我們對1，3-丁二烯基-3-戊基醚（4）和3-硝基丙烯酸乙酯（5）的Diels-Alder反應進行了研究，其結(jié)果如下：

表2 Diels-Alder反應條件優(yōu)化

由表2可見，該Diels-Alder反應在室溫下就能順利進行，因為該反應活性較高，我們未考慮使用Diels-Alder的促進劑，僅對反應溶劑進行了篩選。研究發(fā)現(xiàn)，甲苯是該反應的最佳溶劑（entry 4，Table 2）以77％的產(chǎn)率得到了Deils-Alder反應產(chǎn)物6。我也嘗試了將該反應在無溶劑的條件下進行反應，但是僅以26％的產(chǎn)率得到了相應的化合物6（entry 5，Table 2）。

2.3 硝基的消除反應研究

最后，我們對硝基的消除反應進行了研究，主要考察了反應所用的堿和溶劑等反應條件。根據(jù)我們以前的研究［4］，我們發(fā)現(xiàn)，DBU能夠順利地使硝基發(fā)生消除，以62％的產(chǎn)率得到了相應的產(chǎn)物1（entry 1，Table 3）。因為在該反應條件下，我們也觀察到了相應的脫氫芳構(gòu)化副產(chǎn)物，所以，我們接著對反應條件進行了進一步的篩選。以甲醇做溶劑，除了堿性較弱的K3PO4外該反應都能順利發(fā)生，例如，K2CO3或KOH在甲醇溶劑中都能夠促使硝基發(fā)生消除，但是產(chǎn)率較低。一個主要的原因是發(fā)生了酯交換反應得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸甲酯副產(chǎn)物。為了避免這一副反應，我們接下來嘗試了乙醇做為反應的溶劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用乙醇作為溶劑可以有效地避免這一酯交換副反應的發(fā)生，產(chǎn)率有了明顯的升高，達到了55％（entry 8，Table 3）。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，少量水的加入有助于反應的進行，當以90％的乙醇為溶劑時，反應以70％的產(chǎn)率得到了3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（entry 9，Table 3）。

表3 硝基的消除反應條件優(yōu)化

3 結(jié)論

本文從商品化試劑甲酸-3-戊醇酯出發(fā)，通過wittig反應合成了1，3-丁二烯基-3-戊基醚、然后以此為原料與3-硝基丙烯酸乙酯經(jīng)Diels-Alder反應和硝基消除反應以兩步54％的總產(chǎn)率順利地合成了3-（3'-戊基醚）-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯，最長線性步驟只有3步，適用大規(guī)模合成，為后續(xù)的抗禽流感藥物-達菲的合成提供了關鍵中間體。

［1］Sun H，Lin Y，Wu，Y，et al.A survey of synthetic approaches to anti-influenza drug tamiflu［J］.Chin.J.Org.Chem.，2009，29：1869-1889.

［2］Shie J，F(xiàn)ang J，Wang S，et al.Synthesis of tamiflu and its phosphonate congeners possessing potent anti-influenza activity［J］.J.Am.Chem.Soc.，2007，129：11892-11893.

［3］Zhu S，Yu S，Wang Y，et al.Organocatalytic michael addition of aldehydes to potected 2-amino-1-nitroethenes：the practical syntheses of oseltamivir（tamiflu）and substituted 3-aminopyrrolidines［J］.Angew.Chem.，Int.Ed.，2010，49：4656-4660.

［4］杜思全，陳東旭，等.3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成［J］.浙江化工，2012，43（7）：16-18.