寧 衡 謝媛媛 李堅(jiān)軍

（浙江工業(yè)大學(xué) 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014）

0 前言

賴諾普利（Lisinopril）是由默克公司研制的第三代血管緊張素酶抑制劑（ACEI），其化學(xué)名為N-［N-［（S）-1-羧基-3-苯丙基］-L-賴氨酰］-L-脯氨酸二水合物，其商品名為Prinivil，于1987年12月29日在美國(guó)獲FDA批準(zhǔn)上市。由于具有起效快、療效長(zhǎng)、毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用［1］，成為高血壓治療的首選藥物之一。

目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)賴諾普利的合成路線主要是以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（1）為起始原料，與三氟乙酰賴氨酸（2）在氫氧化鋰的作用下，發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)，再經(jīng)Pd/C氫化還原、環(huán)合、縮合、水解等反應(yīng)過程制備得到［2］。此工藝具有步驟短、產(chǎn)率中等、加成反應(yīng)選擇性較低（75：25）等特點(diǎn)，為目前工業(yè)生產(chǎn)上采用的主要方法。

N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸（LA2）是合成賴諾普利的關(guān)鍵中間體，其化合物中手性氨基的構(gòu)建方法有：（1）3-苯甲酰丙烯酸乙酯法［2-4］，即采用保護(hù)的L-賴氨酸與3-苯甲酰丙烯酸乙酯發(fā)生1，4-Michael加成，再經(jīng)氫化還原合成；（2）α-鹵代-4-苯基丁酸乙酯法［5］，α-鹵代-4-苯基丁酸乙酯與取代氨基酸通過縮合反應(yīng)合成；（3）2-羰基-4-苯基丁酸酯法［6］，由保護(hù)的氨基跟2-羰基生成烯胺再加氫還原合成。以上三種方法還存在有毒有害試劑氰基硼氫化鈉等的使用、選擇性差、原料價(jià)格昂貴等問題。因此，開發(fā)一條簡(jiǎn)便、低成本及環(huán)境友好的新工藝路合成賴諾普利關(guān)鍵中間體LA2有較大的應(yīng)用價(jià)值，環(huán)境和社會(huì)效益顯著。

1 合成路線

由于在Michael加成反應(yīng)過程中，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的手性中心，這將直接影響到產(chǎn)品的收率及后續(xù)的分離過程，因此如何實(shí)現(xiàn)選擇性加成反應(yīng)是研究的重點(diǎn)。本工藝路線以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（1）為起始原料，與三氟乙酰賴氨酸（2）在三氟甲磺酸三正丁胺鹽的作用下，發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)，后經(jīng)氫化還原得到LA2，實(shí)驗(yàn)方案如Scheme 1。

Scheme1 The synthesis of LA2in the presence of Bu3NHOTf

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器及試劑

實(shí)驗(yàn)儀器：DLSB-3006低溫冷卻液循環(huán)泵；DZF-6050真空干燥箱；Agilent 1100液相色譜儀。

實(shí)驗(yàn)試劑：3-苯甲酰丙烯酸乙酯（BZ），三氟乙酰賴氨酸（LA1）等試劑為化學(xué)純或分析純?cè)噭呋瘎┤谆撬崛“符}自制。

2.2 LA2氫化物的合成

加成反應(yīng)過程：在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗的1000mL四口燒瓶中，加入三氟乙酰賴氨酸41.7g（0.172mol），3-苯甲酰丙烯酸乙酯38.6g（0.189mol），并加入400mL無水乙醇，將反應(yīng)液冷卻至-7℃，攪拌下加入三氟甲磺酸三正丁胺鹽（5.77g，0.16mol），保溫反應(yīng)4h，TLC跟蹤反應(yīng)過程（CH2Cl2：CH3OH=10：1），反應(yīng)結(jié)束后緩慢滴加5.0mL濃鹽酸。減壓濃縮回收乙醇，類白色固體以少量冷乙醇洗滌過濾，40℃真空干燥，得N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙甲酰基）-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸55.9g，收率為67％，LA2加成物S-構(gòu)型與R-構(gòu)型達(dá)到84：16，含量為92％。

氫化反應(yīng)過程：將上述的加成物55.9g與13.5g鈀碳（含量為8％）混合加入到含400mL乙醇的高壓氫化釜，控制溫度在40℃，反應(yīng)壓力為0.2MPa，攪拌反應(yīng)12h后結(jié)束反應(yīng)，過濾回收鈀碳。濾液加200mL水并使用適量的30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5左右，保持真空條件濃縮回收乙醇。加100mL水洗后抽濾得到白色固體，50℃真空干燥，得N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸47.9g，收率58％，含量99％。

HPLC條件：流動(dòng)相為0.25％磷酸二氫鉀溶液與乙腈（體積比6：4），色譜柱：VP-ODS 5μm 150×6.0mm柱溫：30℃流速：1.0mL/min檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm進(jìn)樣量：20μL。

3 結(jié)果與討論

加氫工藝已經(jīng)較為成熟，進(jìn)行較多嘗試，沒有明顯的提高。故本文具體考察投料比，反應(yīng)溫度，催化劑對(duì)LA2加成物比例的影響。

3.1 催化劑對(duì)反應(yīng)選擇性的影響

在投料比確定的情況下，兩種原料的摩爾比（LA1/BZ=1.00：1.00）時(shí)，考察不同催化劑對(duì)Michael加成反應(yīng)收率及選擇性的影響，反應(yīng)結(jié)果如Table 1所示。

Table 1 The effect of catalyst on the selective of the addition compounds of LA2

理論上，發(fā)生Michael加成只需要少量的催化劑引導(dǎo)即可。使用氫氧化鋰催化反應(yīng)時(shí)，雖然收率更高一些，但氫氧化鋰使用量大，選擇性一般；當(dāng)以三氟甲磺酸三正丁胺鹽為催化劑時(shí)，由于該催化劑能有效與苯酯上羰基配位得到活化，在保持產(chǎn)品LA2中等收率的情況下，選擇性相對(duì)較高。而以三氟甲磺酸鈧為催化劑時(shí)將會(huì)造成加成后氫化過程Pd/C失活，最終確定以三氟甲磺酸三正丁胺鹽來催化反應(yīng)。

3.2 物料比對(duì)反應(yīng)選擇性的影響

物料比將對(duì)反應(yīng)的有較大的影響，考察不同的物料比對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，如Table 2所示。

Table 2 The effect of ratio of LA1/Bz on the yield of the addition compounds of LA2

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3-苯甲酰丙烯酸乙酯隨反應(yīng)進(jìn)行有部分水解，因此當(dāng)投料比LA1/BZ大于1時(shí)，反應(yīng)不完全，收率低；當(dāng)兩者比例為1.00：1.10時(shí)，收率和純度較好，再提高3-苯甲酰丙烯酸乙酯的比例，對(duì)反應(yīng)影響不大。綜合化學(xué)平衡和原料的成本，3-苯甲酰丙烯酸乙酯過量10％是較優(yōu)的選擇，如表2所示，兩種原料的摩爾比為1.00：1.10時(shí)，產(chǎn)品的純度和收率較佳。

3.3 溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

因?yàn)檫~克爾加成是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，溫度對(duì)反應(yīng)影響較為明顯?？疾鞙囟群头磻?yīng)時(shí)間對(duì)加成物中的影響。

Table 3 The effect of Temperature and Time on the yield of the addition compounds of LA2

從熱力學(xué)角度考慮，溫度高對(duì)反應(yīng)有利，反應(yīng)速度快，但是溫度高會(huì)破壞產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，造成乙酯基團(tuán)的水解；從動(dòng)力學(xué)角度考慮，低溫對(duì)選擇性的提高有利，選擇性好收率高，但反應(yīng)時(shí)間要相應(yīng)延長(zhǎng)，故綜合考慮在-7℃時(shí)反應(yīng)4h為較優(yōu)的條件。

4 結(jié)論

本文探索了一條制備賴諾普利中間體的新工藝，以3-苯甲酰丙烯酸乙酯（BZ）和三氟乙酰賴氨酸（LA1）為原料，在催化劑作用下，發(fā)生邁克爾反應(yīng)，再經(jīng)氫化還原合成N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-N6-三氟乙?；?L-賴氨酸（LA2），收率為38.8％，加成過程中立體選擇性可達(dá)到84：16。其中加成反應(yīng)過程較佳的工藝條件為L(zhǎng)A1：BZ的摩爾比為1.00：1.10，三氟甲磺酸三正丁胺作催化劑，反應(yīng)溫度-7℃，反應(yīng)時(shí)間4h。該工藝加成反應(yīng)的選擇性高，且操作簡(jiǎn)便，原料利用率好，成本低，具有潛在應(yīng)用前景。

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