姚鴻梅，黃 鶴

（四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科, 成都 610041）

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種后天獲得性高凝狀態(tài)，臨床以反復(fù)發(fā)作的動靜脈血栓形成、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少以及持續(xù)的血清抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）陽性為主要特征的自身免疫性疾病。APS可以在某些疾?。ㄖ饕亲陨砻庖咝约膊。┑幕A(chǔ)上產(chǎn)生，稱為繼發(fā)性APS；也可以在無任何明顯誘因的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，稱為原發(fā)性 APS（primary antiphospholipid syndrome，PAPS）。血清aPL包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）和抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）及抗β2糖蛋白 I抗體（anti-β2 glycoprotein I，抗β2-GPI）。

臨床上約40%的APS患者有心血管系統(tǒng)表現(xiàn)，但只有約 4%～6%的患者有較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[1]。APS相關(guān)的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)主要包括：心瓣膜損害、心肌梗死、心腔內(nèi)血栓形成及冠狀動脈內(nèi)微血管血栓形成[2]。APS所致的心血管病變并非罕見，但目前在臨床上沒有得到良好的認(rèn)識，現(xiàn)對APS的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)作一綜述。

1 心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

1.1 心瓣膜病變

APS相關(guān)的瓣膜損害易累及左心瓣膜，其中二尖瓣多于主動脈瓣，且主要表現(xiàn)為關(guān)閉不全，瓣膜狹窄相對少見。瓣膜病變多無臨床癥狀，但約4%～6%患者因嚴(yán)重瓣膜畸形需行瓣膜置換術(shù)[3]。與無瓣膜受累者相比，瓣膜受累者更易發(fā)生動脈血栓栓塞，尤其是腦卒中[4]。Krause等[5]對284例APS患者（其中159例PAPS）的心臟瓣膜病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的相互關(guān)系做了回顧性分析。他們發(fā)現(xiàn)，心臟疣狀贅生物與癲癇有明顯的聯(lián)系（P＜0.02），心臟瓣膜增厚或功能不全與偏頭痛有明顯聯(lián)系（P＝0.002）；而瓣膜疣狀贅生物與偏頭痛僅有著臨界的聯(lián)系（P＝0.09）；APS患者的心臟瓣膜病變與中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作有顯著聯(lián)系。亞組分析發(fā)現(xiàn)，PAPS患者的心臟瓣膜病變與所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有明顯聯(lián)系，而繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的APS患者沒有這種聯(lián)系。他們的研究結(jié)果表明，PAPS與繼發(fā)于SLE的APS生物學(xué)行為可能不同。心臟瓣膜病變的出現(xiàn)可能是 PAPS患者眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的一個危險因素。

Turiel等[6]開展了一項前瞻性研究，對 56位PAPS患者心臟瓣膜異常進(jìn)行了5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)部分心瓣膜病變發(fā)生改變，或出現(xiàn)新的瓣膜病變，或原有瓣膜損害加重。

aPL相關(guān)性瓣膜改變與風(fēng)濕性瓣膜病變在超聲心動圖上的表現(xiàn)不同。aPL相關(guān)性瓣膜增厚一般是彌漫性的，局部病變則常累及瓣葉中部或基底部，很少累及腱索。相反，在風(fēng)濕性瓣膜病變中，典型的瓣膜增厚局限于瓣尖，腱索增粗、融合、鈣化等，都是這類疾病的突出特征[1]。APS國際分類標(biāo)準(zhǔn)修訂專家組曾提出 aPL相關(guān)心瓣膜病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：有 APS實驗室診斷依據(jù)（如 aPL），同時超聲心動圖發(fā)現(xiàn)二尖瓣和（或）主動脈瓣病變和（或）反流（中-重度）和（或）狹窄，或者以上病變的任意組合。具體內(nèi)容包括：（1）瓣膜病變，如瓣膜厚度＞3mm、局部增厚累及瓣葉近端或者中份、二尖瓣緣心房面和（或）主動脈瓣血管面不規(guī)則結(jié)節(jié)；（2）瓣膜反流和（或）狹窄及其嚴(yán)重程度需通過多普勒超聲心動圖評估；（3）由兩位超聲專業(yè)醫(yī)師做出判斷；（4）根據(jù)修訂的心力衰竭診斷的NYHA標(biāo)準(zhǔn)評估心功能狀態(tài)；（5）伴發(fā)有 SLE的患者，如有Libman-Sacks心內(nèi)膜炎的病理學(xué)證據(jù)，也可被診斷為瓣膜疾??；（6）診斷前，應(yīng)排除有風(fēng)濕熱和感染性心內(nèi)膜炎病史的患者；（7）排除滿足修訂后APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（8）如果患者滿足美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究者應(yīng)加以說明。

1.2 心肌梗死

aPL能與氧化型低密度脂蛋白膽固醇以及氧化型低密度脂蛋白膽固醇-β2糖蛋白I復(fù)合物的抗體位點相結(jié)合。這一過程促使巨噬細(xì)胞通過清道夫受體攝取氧化型低密度脂蛋白膽固醇增加，促使巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及持續(xù)的炎癥反應(yīng)應(yīng)答，導(dǎo)致了動脈粥樣硬化發(fā)生。

一項多中心前瞻性隊列研究[8]納入1000例APS患者，入選患者在APS最初診斷時心肌梗死發(fā)生率為2.8%，在其后（92±75）個月的疾病進(jìn)程中這一比例增至 5.5%。國內(nèi)外均有 APS患者發(fā)生急性心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）失敗或成功的案例報道。

大部分學(xué)者認(rèn)為APS患者發(fā)生急性心肌梗死多為冠狀動脈內(nèi)血栓形成所致。Korkmaz等[9]回顧分析了1975～2006年的英文文獻(xiàn)，有50例35歲以下的SLE患者合并急性心肌梗死（女性41例）。根據(jù)冠狀動脈病變的特點將這50例患者分為3組：第1組為冠狀動脈正?；蚬跔顒用}血栓形成（n＝16）；第 2組為冠狀動脈瘤或冠狀動脈炎（n＝12）；第 3組為冠狀動脈粥樣硬化（n＝22）。第1組中有5人冠狀動脈正常，11人存在冠狀動脈血栓形成；第1組中有93%的患者血清aPL陽性，而第3組中，只有1人血清aPL陽性。因此，認(rèn)為在SLE合并心肌梗死患者中（血清aPL陽性），心肌梗死最主要的原因是冠狀動脈內(nèi)血栓形成，而不是冠狀動脈粥樣化。而Zhang等[10]報道了1例SLE合并心肌梗死患者，冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)血栓并不嚴(yán)重，冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的破裂是心肌梗死最主要的原因。

心血管疾病傳統(tǒng)的危險因素包括：高脂血癥、糖尿病、吸煙、肥胖、高血壓、久坐的不良姿勢，評估APS患者的這些傳統(tǒng)危險因素，發(fā)現(xiàn)其與普通人群并無差別[11]。Vaarala等[12]對4081例健康中年男性研究分析顯示，高 aCL滴度為發(fā)生心肌梗死及心源性死亡的獨立危險因素。急性冠狀動脈綜合征和卒中的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與血漿 aPL、特別是抗β 2-GPI抗體的水平相關(guān)。心肌梗死患者 aPL陽性率為 5%～15%，而年齡＜45歲的心肌梗死患者 aPL陽性率高達(dá)21%[13]。因此，有必要對＜45歲發(fā)生冠心病而無其他危險因素者測定血漿或血清 aPL滴度。急性冠脈綜合征患者在表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀前血漿aPL滴度已經(jīng)升高。aPL陽性的急性冠狀動脈綜合征患者更易出現(xiàn)冠狀動脈再狹窄。

1.3 心腔內(nèi)血栓形成

臨床上 APS相關(guān)的心腔內(nèi)血栓形成較少見。Erdogan等[14]對31例PAPS患者進(jìn)行了經(jīng)食管超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)5例患者并發(fā)心腔內(nèi)血栓形成。

Vaideeswar等[15]解剖了11 724名死亡患者心臟,發(fā)現(xiàn)有276例（2.4%）患者有心腔內(nèi)血栓形成，其中有0.4%的患者心腔內(nèi)血栓形成由心外疾病所致，心外病因中 APS占 2.2%，且心腔內(nèi)血栓多發(fā)生于右側(cè)心腔。曾接受過瓣膜置換術(shù)以及瓣膜形態(tài)異常的APS患者，更易發(fā)生心腔內(nèi)血栓形成。對心腔內(nèi)血栓形成的患者，不管以前是否有血栓栓塞事件，都應(yīng)懷疑有APS可能，因為心腔內(nèi)血栓形成可能比APS的其他臨床表現(xiàn)更早出現(xiàn)。沒有心臟基礎(chǔ)疾病的年輕患者出現(xiàn)心腔內(nèi)血栓，應(yīng)行aPL抗體的篩查。

APS相關(guān)的心腔內(nèi)血栓形成可引起多系統(tǒng)表現(xiàn)：深靜脈血栓形成、肺栓塞、卒中、充血性心力衰竭、周圍動脈缺血現(xiàn)象、多動脈或靜脈栓塞、持續(xù)發(fā)熱、心臟收縮期雜音，有些患者也可無任何臨床癥狀[16]。目前，APS相關(guān)的血栓形成機(jī)制尚不清楚，學(xué)者們認(rèn)為APS可能通過影響血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、凝血酶原、蛋白C、蛋白S系統(tǒng)的功能狀態(tài)促使血栓形成。

1.4 冠狀動脈微血管血栓形成

冠狀動脈微血栓形成多發(fā)生于災(zāi)難性APS的患者，主要表現(xiàn)為急性心肌梗死，而冠狀動脈造影正常。對APS患者的尸體解剖發(fā)現(xiàn)在心臟閉塞小動脈周圍有許多小面積的梗死區(qū)域，而這些閉塞的小動脈并不存在血管炎[17]。Kattwinkel等[18]對1例并發(fā)心肌梗死的 PAPS患者行皮膚及心肌組織活檢，該患者皮膚及心肌組織的病理切片檢查示非炎癥性血管病變，病變血管以血栓形成、血管壁缺乏炎細(xì)胞浸潤為特征。心肌組織的超微結(jié)構(gòu)檢查證實了冠狀動脈內(nèi)血栓形成以及內(nèi)皮細(xì)胞的激活，但基底膜沒有沉積物。Kattwinkel等認(rèn)為心肌活檢對提示潛在的心肌缺血是很重要的，即使冠狀動脈造影正常。慢性冠狀動脈內(nèi)微血管內(nèi)血栓形成可導(dǎo)致心功能不全[19]。Seo等[20]報道了1例32歲的女性患者在其妊娠18周時因為不明原因發(fā)熱而被檢測出LA陽性，該患者在分娩之后第6天出現(xiàn)呼吸困難，以心力衰竭收住院。入院后胸部X線片示重度肺水腫；超聲心動圖示左心室擴(kuò)張及左心室心肌整體搏幅減低。心內(nèi)膜活檢示心肌退化和心肌間質(zhì)纖維化。aPL陽性的患者，冠狀動脈微血栓形成可導(dǎo)致心力衰竭的產(chǎn)生，提示這一病例可能也有這種機(jī)制參與。

2 治 療

由于瓣膜增厚和瓣膜贅生物形成是血栓形成的危險因素，因此，專家建議對APS致心瓣膜病變患者，如存在任何血栓栓塞的證據(jù)，應(yīng)抗凝治療[21]。有學(xué)者認(rèn)為，如果沒有禁忌證，對aPL陽性的SLE患者應(yīng)給予阿司匹林治療，但也有學(xué)者持相反的觀點。在對28名PAPS患者使用抗凝劑（華法林，使INR維持在2.0～2.5）或抗血小板制劑（阿司匹林，100mg/d）治療1年后，Espinola-Zavaleta等[22]使用經(jīng)食道心臟超聲技術(shù)對治療后的 13人再次進(jìn)行了瓣膜病變的評估，發(fā)現(xiàn)6人（46.2%）的瓣膜病變沒有改變，其余7人（53.8%）出現(xiàn)了新的瓣膜病變。他們認(rèn)為，抗凝或抗血小板治療并不能減少非感染性瓣膜病變。Turiel等[6]對54位PAPS患者進(jìn)行抗血小板或抗凝治療，有47人再次接受了經(jīng)食管超聲心動圖檢查，30人（64%）的心臟受累情況沒有改變，17人（36%）心臟病變進(jìn)展或者出現(xiàn)了新的病變。他們認(rèn)為，口服抗凝劑或抗血小板制劑對解決瓣膜病變無效，同時，他們也沒有發(fā)現(xiàn)平均持續(xù)治療時間與瓣膜病變加重或出現(xiàn)新的瓣膜病變的相關(guān)性。他們估計，更加強(qiáng)化的抗凝治療（INR＞3）可能降低新的瓣膜病變的發(fā)生率，但是不足以使瓣膜病變完全消失。Nesher等[23]報道，使用強(qiáng)的松40～60mg/d治療后，4位有嚴(yán)重的APS相關(guān)瓣膜功能異常的患者臨床癥狀得到了迅速改善，瓣膜的反流面積也有所下降。幾個星期內(nèi)，2位患者不再需要降低后負(fù)荷的藥物和利尿劑。強(qiáng)的松的劑量在幾個月內(nèi)逐漸減量，癥狀沒有惡化。瓣膜增厚也迅速得以緩解。

目前對APS所致心肌梗死行介入治療是否獲益報道不一。有學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)介入治療可增加 aPL陽性患者血栓形成風(fēng)險，應(yīng)盡量減少這種治療。在PTCA或冠狀動脈旁路移植術(shù)后，APS患者有更高的風(fēng)險產(chǎn)生并發(fā)癥，如早期PTCA的失敗等。但也有成功行PTCA的病例報道，對這部分患者的隨訪并未發(fā)現(xiàn)近期再發(fā)心血管事件的風(fēng)險增加。同普通人群一樣，對冠狀動脈粥樣硬化危險因素的干預(yù)治療也很重要。華法林可用于aPL陽性的心肌梗死患者的二級預(yù)防。

心腔內(nèi)血栓形成的APS患者，可行抗凝和（或）手術(shù)切除治療，如果一個患者行了心腔內(nèi)血栓切除術(shù)，終生的抗凝治療仍是必要的。

目前國內(nèi)外對 APS患者自然病程了解有限，APS的治療尚缺乏統(tǒng)一的實驗室標(biāo)準(zhǔn)，而且各種治療方法的有效性尚缺乏前瞻性研究證實?？赡茉诓痪玫膶?，抗炎及靶向免疫調(diào)節(jié)治療可能在aPL陽性患者的治療中起重要作用。

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