鄭剛 王林

·專家論壇·

N末端腦利鈉肽的心血管疾病診療價(jià)值現(xiàn)狀

鄭剛 王林

利鈉肽，腦;心血管疾病;臨床研究

腦利鈉肽(BNP)是由32個(gè)氨基酸組成的多肽，是在心室中合成的神經(jīng)激素，在心室壓力增高的情況下由含134個(gè)氨基酸的BNP原前體(pre-proBNP)分解而來，pre-proBNP最終分解為BNP和N末端腦利鈉肽(N-terminal-proBNP，NT-proBNP)。BNP和NT-proBNP在心血管疾病(CVD)，特別是心力衰竭(HF)的早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評估及治療策略方面的應(yīng)用價(jià)值，已成為近年CVD領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。NT-proBNP對CVD診療價(jià)值的現(xiàn)狀如何、存在哪些爭論?近期陸續(xù)發(fā)表的幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，用部分臨床證據(jù)對其進(jìn)行了解答和探索。

1 影響NT-proBNP的因素

心肌細(xì)胞在肌纖維拉伸和緊張時(shí)釋放利鈉肽，因此，對心肌纖維有拉伸作用的一切病理狀況都可導(dǎo)致NT-proBNP升高。非HF情況下NT-proBNP水平升高不應(yīng)視為假陽性，多種病理情況均可導(dǎo)致NT-proBNP升高:(1)各種心臟疾病包括心肌病、瓣膜病、心律失常(如心房顫動(dòng))和能夠?qū)е滦募〖?xì)胞損害的各種疾病;(2)肺部疾病如大葉性肺炎、肺栓塞、肺癌;(3)肥胖;(4)慢性腎臟疾病等。并且，不管何種疾病，NT-proBNP水平總與這些疾病的出現(xiàn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。甚至在生理情況下，血NT-proBNP水平亦有所差別。如健康女性NT-proBNP水平高于男性，我國正常人群參考值低于歐美人群。因此，在做出診斷前，認(rèn)真考慮患者基本情況及閱讀其他輔助檢查資料如超聲心動(dòng)圖，將提供更準(zhǔn)確、更全面的價(jià)值。

Otsuka等［1］為觀察在無明顯CVD的中年男性中，吸煙狀態(tài)與血NT-proBNP水平關(guān)系，對平均年齡44.6歲的969例男性進(jìn)行NT-proBNP測定。結(jié)果顯示，吸煙者的血NT-proBNP明顯升高，在校正了年齡、肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病、左心室肥厚和其他可能影響因素后，這種相關(guān)關(guān)系仍存在。戒煙可以使升高的血NT-proBNP水平恢復(fù)正常。有關(guān)年齡與血NT-proBNP水平的關(guān)系一直受到人們的關(guān)注。Frankenstein等為了確定年齡對NT-proBNP預(yù)測慢性心力衰竭(CHF)能力的影響，對年齡＞65歲和＜65歲且心功能分級、性別和CHF病因相匹配的兩組患者，進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性觀察性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩個(gè)年齡組，NT-proBNP水平均可預(yù)測CHF患者的病死率，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示NT-proBNP水平對CHF預(yù)測價(jià)值不受年齡影響。

由于考慮上述可能影響NT-proBNP水平的因素，目前推薦用NT-proBNP診斷HF時(shí)，需采用“雙截點(diǎn)”策略:如就診時(shí)測定NT-proBNP低于300 ng/L，則該患者急性心力衰竭(AHF)的可能性很小(“排除”截點(diǎn));如高于相應(yīng)年齡層次的截點(diǎn)(50歲以下，50～75歲和75歲以上者分別為450、900和1800 ng/L)，則該患者AHF的可能性很大(“診斷”截點(diǎn))。如檢測值介于上述兩截點(diǎn)之間(“灰區(qū)”)，可能是程度較輕的AHF，或是非AHF原因所致的NT-proBNP輕度增高(如心肌缺血、心房顫動(dòng)、肺部感染、肺癌、肺動(dòng)脈高壓或肺栓塞等)，此時(shí)應(yīng)結(jié)合其他檢查結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的鑒別診斷。

2 NT-proBNP對HF患者的臨床價(jià)值

2.1 對HF高危人群的普查

在HF高危人群中識別無癥狀左心室功能障礙(ALVD)，可能會(huì)影響患者臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。Betti等［2］對1012例無HF癥狀及體征的高血壓和糖尿病患者，進(jìn)行血NT-proBNP和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HF高危人群中，ALVD發(fā)生率為5.1%。血NT-proBNP對ALVD診斷的敏感度、特異度和陰性預(yù)測值極佳，全科醫(yī)師可以應(yīng)用血NT-proBNP排除糖尿病和高血壓患者的ALVD。

以往的研究表明，血清NT-proBNP水平對HF患者心血管事件發(fā)生有預(yù)測價(jià)值，但對健康人群和無癥狀HF患者是否也有一定的預(yù)測價(jià)值，目前尚不清楚。McKie等［3］入選2042例健康者和HF的A/B階段患者，在基線進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和血清NT-proBNP水平檢測。結(jié)果顯示，與以往研究相同，血清NT-proBNP水平不能預(yù)測健康人群死亡和心血管事件。在校正了臨床其他危險(xiǎn)因素和心臟結(jié)構(gòu)異常后，血清NT-proBNP水平能夠預(yù)測HF的A/B階段人群的死亡、HF、腦血管事件和心肌梗死。該研究提示，不推薦將血清NT-proBNP水平測定用于CVD早期診斷和治療。

2.2 對HF的診斷和轉(zhuǎn)歸判斷

為了評價(jià)NT-proBNP對AHF的診斷能力，Behnes等對因急性呼吸困難和外周水腫入住急診室的401例患者進(jìn)行血NT-proBNP測定。結(jié)果顯示，與無HF患者相比，AHF患者血NT-proBNP水平顯著升高(P＜0.001)。NT-proBNP水平＜300 ng/L，可以排除AHF(陰性預(yù)測值95%、敏感度96%)。NT-proBNP水平≥300 ng/L，可以獨(dú)立預(yù)測AHF，并且較病史、癥狀和體征及其他診斷技術(shù)更敏感和準(zhǔn)確。Kubánek等入選社區(qū)354例左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜45%的患者，對患者基線的血清NT-proBNP水平、6 min步行試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行檢測。在平均隨訪38.8個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨訪測定的NT-proBNP濃度值，對死亡有預(yù)測能力，而基線測定值和血清NT-proBNP水平變化值對死亡預(yù)測能力相對較弱。作者認(rèn)為，血清NT-proBNP水平，可作為社區(qū)非住院的左心室收縮功能障礙的CHF患者轉(zhuǎn)歸的標(biāo)記物。

住院的HF患者中有40%以上為LVEF正常的HF(HFPEF)，HFPEF患者發(fā)生心臟事件危險(xiǎn)性較高。NT-proBNP能否對HFPEF患者進(jìn)行心臟事件轉(zhuǎn)歸的預(yù)測，已成為目前研究的重點(diǎn)。Grewal等對CHARH研究超聲心動(dòng)圖亞組中LVEF＞40%的患者進(jìn)行分析，測定血NT-proBNP水平，用超聲心動(dòng)圖評估患者心臟收縮和舒張功能。結(jié)果顯示，NT-proBNP水平升高是HFPEF患者發(fā)生心臟事件強(qiáng)且獨(dú)立的預(yù)測因子。Hinderliter等前瞻性對211例LVEF減低的HF(HFrEF)患者，進(jìn)行NT-proBNP和超聲心動(dòng)圖對病死率預(yù)測的比較。結(jié)果顯示，血NT-proBNP水平對HFrEF患者病死率的預(yù)測與超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果一致，且較超聲心動(dòng)圖敏感度高。Verdiani等前瞻性地評價(jià)失代償性HF患者，住院期間NT-proBNP水平的降低是否可以預(yù)測隨訪6個(gè)月時(shí)患者的病死率和再住院率。結(jié)果顯示，無心臟事件患者血NT-proBNP水平的下降幅度顯著高于有心臟事件的患者。NT-proBNP水平下降幅度＜30%是識別失代償性HF患者發(fā)生心臟事件的切點(diǎn)。2.3用NT-proBNP指導(dǎo)HF治療

為了探討血NT-proBNP水平能否識別對瑞舒伐他汀治療無效的HF患者，瑞舒伐他汀治療心力衰竭多國研究(CORONA)入選了缺血性HF且LVEF＜40%的5011例患者，其中3664例接受血NT-proBNP水平檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血NT-proBNP水平預(yù)測死于HF惡化的能力最強(qiáng)(HR=1.99)，預(yù)測心原性猝死的能力次之(HR=1.69)，而預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化事件能力最弱(HR=1.69)。此外，血清NT-proBNP水平＜103 ng/L的缺血性HF患者，可能從瑞舒伐他汀治療中獲益。

Farmakis等［4］利用NT-proBNP水平變化來預(yù)測急性失代償HF患者對孟西非旦(levosimedan)療效的反應(yīng)。結(jié)果顯示，經(jīng)孟西非旦治療的患者NT-proBNP水平降低58%，預(yù)測無心臟事件發(fā)生的敏感度為7%、特異度為80%。提示孟西非旦治療導(dǎo)致NT-proBNP水平降低，可以獨(dú)立預(yù)測急性失代償HF患者轉(zhuǎn)歸。Squire等［5］用NT-proBNP水平識別血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者預(yù)后潛在的益處。對1725例因ACS住院患者，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)ACEI對不同NT-proBNP水平患者臨床轉(zhuǎn)歸影響。結(jié)果表明，ACEI僅可以改善NT-proBNP水平明顯升高患者的臨床預(yù)后。提示應(yīng)用NT-proBNP水平可以指導(dǎo)ACEI用藥。

用NT-proBNP水平指導(dǎo)臨床對HF治療，是近年來研究較多的一個(gè)內(nèi)容。Berger等［6］采用NT-proBNP水平評估接受治療患者危險(xiǎn)水平和監(jiān)測心室壁張力，這種監(jiān)測方法可以早期發(fā)現(xiàn)心臟功能代償情況和及時(shí)調(diào)整治療藥物。結(jié)果顯示，與單獨(dú)接受多因素干預(yù)比較，用NT-proBNP水平指導(dǎo)HF患者接受強(qiáng)化治療，可以改善住院HF患者臨床轉(zhuǎn)歸。Porapakkham等［7］對入選的8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中共1726例HF患者進(jìn)行薈萃分析，與對照組比較，NT-proBNP指導(dǎo)組全因死亡明顯降低(RR=0.76，P=0.003)。在年齡＜75歲的亞組，NT-proBNP指導(dǎo)組全因死亡也明顯降低(RR=0.52，P=0.005)，但是在年齡＞75歲組，NT-proBNP指導(dǎo)組對死亡率無影響(RR=0.94，P=0.7)。兩組全因住院率和住院生存率無顯著差異(RR=0.82，P=0.58)。該結(jié)果提示，用NT-proBNP指導(dǎo)CHF治療可以降低全因死亡率，特別是年齡＜75歲的患者，但是并不能降低年齡＞75歲患者的全因住院率和不能提高其住院存活率。

3 NT-proBNP對冠心病患者的危險(xiǎn)評估

Peer等用NT-proBNP與其他新的心臟標(biāo)志物和冠心病傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，在冠心病高危人群中，預(yù)測冠狀動(dòng)脈造影可能出現(xiàn)病變和冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有心臟標(biāo)志物中，NT-proBNP預(yù)測冠狀動(dòng)脈造影可能出現(xiàn)病變和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性的價(jià)值最高。只有NT-proBNP與冠狀動(dòng)脈三支病變顯著相關(guān)，但是對冠狀動(dòng)脈病變和嚴(yán)重程度的預(yù)測并未超過傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素。Ikeda等［8］在排除了所有可能影響NT-proBNP因素后，對左心室功能正常人群NT-proBNP與冠狀動(dòng)脈造影和超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)，該人群NT-proBNP水平輕度升高與冠狀動(dòng)脈狹窄顯著獨(dú)立相關(guān)，預(yù)測冠心病理想的NT-proBNP切點(diǎn)為64.3 ng/L(敏感度82.5%、假陽性為34%)。提示，在排除了影響NT-proBNP的人群中，NT-proBNP水平可以識別需要行冠狀動(dòng)脈造影的患者。

不同的心臟標(biāo)志物，反映了非ST段抬高ACS (NSTE-ACS)發(fā)病機(jī)制中的不同途徑［9］。測定NSTE-ACS患者不同心臟標(biāo)志物，可以了解患者的危險(xiǎn)性和ACS病情的穩(wěn)定性。Eggers等對877例NSTE-ACS患者，分別測定隨訪開始、6周和6個(gè)月的血NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I和校正腎小球?yàn)V過率。結(jié)果顯示，在所有標(biāo)志物中，NT-proBNP與病死率相關(guān)性最強(qiáng)，在隨訪開始、6周和6個(gè)月測定點(diǎn)均如此。NT-proBNP是判斷NSTEACS患者病情是否穩(wěn)定和轉(zhuǎn)歸是否不良的一個(gè)可靠預(yù)測因子。

Lorgis等為了探討年齡對NT-proBNP評估急性心肌梗死(AMI)的影響，對3291例AMI患者進(jìn)行分析。多變量分析顯示，NT-proBNP對AMI患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測能力超過傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。NT-proBNP對AMI患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測不受年齡的影響，NT-proBNP可以有效地識別各年齡組高危AMI患者。Haeck等［10］為了探討在接受冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的非前壁AMI患者中的預(yù)測價(jià)值，將NT-proBNP與其他心臟標(biāo)志物進(jìn)行比較。對206例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者進(jìn)行NT-proBNP和其他心臟標(biāo)志物及心臟核磁共振檢查。結(jié)果顯示，接受PCI的非前壁STEMI患者住院時(shí)NT-proBNP＞260 ng/L可以獨(dú)立預(yù)測患者左心室功能障礙，NT-proBNP有助于接受PCI的非前壁STEMI患者危險(xiǎn)分層。

Verouden等［11］采用NT-proBNP和其他4種生物標(biāo)志物分析接受PCI治療的STEMI患者ST段恢復(fù)情況。結(jié)果顯示，與其他反映心肌壞死、腎功能和炎癥的標(biāo)志物相比，NT-proBNP是預(yù)測ST段恢復(fù)不良的最強(qiáng)標(biāo)志物。Damman等［12］用NT-proBNP與其他標(biāo)志物來分析接受PCI治療的急性STEMI患者病死率。結(jié)果顯示，與其他心臟標(biāo)志物相比，NT-proBNP水平對PCI治療的急性STEMI患者病死率預(yù)測力最強(qiáng)。NT-proBNP和其他標(biāo)志物相結(jié)合，可以準(zhǔn)確識別高?；颊?。

4 小結(jié)

與BNP相比，NT-proBNP無生物活性，半衰期長，體外穩(wěn)定性強(qiáng)，有效檢測時(shí)間長，不受體位改變和日?；顒?dòng)影響，在HF患者中的濃度較BNP高，且精密度和敏感度更高，因此，NT-proBNP臨床應(yīng)用越來越廣泛和普及。因?yàn)橛绊懶募〖?xì)胞釋放NT-proBNP的因素較多，推薦用NT-proBNP診斷HF時(shí)，需采用“雙截點(diǎn)”策略。最新的臨床證據(jù)表明，NT-proBNP可識別人群中HF高?；颊?，對HF的診斷和轉(zhuǎn)歸的判斷具有較高臨床價(jià)值，但是，用NT-proBNP指導(dǎo)HF治療仍有爭論。NT-proBNP水平可以識別需要行冠狀動(dòng)脈造影的患者，是判斷NSTE-ACS患者病情是否穩(wěn)定、轉(zhuǎn)歸是否不良的一個(gè)可靠預(yù)測因子。與其他心臟標(biāo)志物相比，NT-proBNP對接受PCI的急性STEMI患者病死率預(yù)測力最強(qiáng)。NT-proBNP越高，患者預(yù)后越差。如治療后NT-proBNP下降30%以上，則考慮患者預(yù)后良好。NT-proBNP對CVD的預(yù)測能力，同樣也適用糖尿病人群。

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Value of N-term inal pro-brain natriuretic peptide measurem ent in diagnosis and treatment of cardiovascular disease

ZHENGGang1，WANG Lin2.1 Department of Cardiology，Tianjin Third Hospital，Tianjin 300250，China;2 Tianjin Heart Disease Research Institute

ZHENGGang，Email:tjdsyyzg@sohu.com

Natriuretic peptide，brain;Cardiovascular diseases;Clinial study

2012-02-09)

(本文編輯:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.003

300250天津市第三醫(yī)院心內(nèi)科，天津市老年病研究所(鄭剛);天津市心血管病研究所(王林)

鄭剛，電子信箱:tjdsyyzg@sohu.com