李明洲 劉德平

·臨床研究爭(zhēng)鳴·

糖尿病患者血壓需要降得更低嗎ONTARGET研究的亞組分析

李明洲 劉德平

降壓;糖尿病;J型曲線;心肌梗死;腦卒中

研究表明，糖尿病患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率隨血壓升高而升高，而降壓治療使糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥降低。有些研究顯示，糖尿病患者降壓獲益大于非糖尿病患者，但薈萃分析顯示證據(jù)有限。指南推薦糖尿病需強(qiáng)化降壓治療，目標(biāo)值＜130/80 mm Hg。但此目標(biāo)血壓的益處未被證實(shí)。臨床醫(yī)師有許多疑惑，糖尿病患者是否需要把血壓降得更低呢?

2008年發(fā)表的替米沙坦單獨(dú)或與雷米普利合用全球終點(diǎn)試驗(yàn)(ONTARGET)，在2萬多例高?；颊咧校l(fā)現(xiàn)替米沙坦降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用不劣于雷米普利，二者合用卻有害無益。研究組通過再次分析ONTARGET資料，探討具有心血管保護(hù)作用的血壓水平在有無糖尿病患者中是否相同。

1 研究方法

該研究為40個(gè)國(guó)家參與的、多中心的對(duì)比試驗(yàn)。納入患者必須已有心血管事件(冠狀動(dòng)脈疾病、周圍動(dòng)脈疾病、腦血管疾病)，或糖尿病患者存在靶器官受損。隨機(jī)給予80 mg替米沙坦、10 mg雷米普利或二者合用，可加用除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以外的其他降壓藥。首要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、需住院治療的充血性心力衰竭。該亞組分析探討基線收縮壓與首要復(fù)合終點(diǎn)及其各終點(diǎn)之間的關(guān)系。

2 研究結(jié)果

共納入25 584例患者，其中9603例為糖尿病患者，15981例為非糖尿病患者。在平均4.5年的隨訪中，1938例(20.2%，HR 1.48)糖尿病患者發(fā)生首要復(fù)合終點(diǎn)事件，而2276例(14.2%)非糖尿病患者發(fā)生。糖尿病患者和非糖尿病患者腦卒中發(fā)生率分別為5.3%和3.9%(HR 1.39)，非致死性心肌梗死為5.7%和4.4%(HR 1.3)，心血管死亡為9.0%和5.9%(HR 1.56)，因心力衰竭住院為6.1%和3.1% (HR 2.06)。

從血壓與終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線看，同一基線收縮壓的首要復(fù)合終點(diǎn)及各具體終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者均比非糖尿病患者高。無論是否為糖尿病患者，基線收縮壓與腦卒中發(fā)生率均顯著相關(guān)。腦卒中是首要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率隨基線收縮壓升高而逐步升高的主要原因，而基線收縮壓與心血管死亡、心肌梗死、因心力衰竭住院事件無關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦卒中的發(fā)生率隨收縮壓的降低而逐步降低，未見“J”型曲線關(guān)系。而治療中的收縮壓與首要復(fù)合終點(diǎn)、心血管死亡呈現(xiàn)“J”型曲線關(guān)系。首要復(fù)合終點(diǎn)的“J”型曲線谷底，在糖尿病、非糖尿病患者分別位于129.6 mm Hg(122.1～137.0)和129.0 mm Hg(123.9～134.1)。心血管死亡在糖尿病和非糖尿病患者的谷底分別位于135.6 mm Hg(130.6～140.5)和133.1 mm Hg(128.8～137.4)。

無論收縮壓高低，首要復(fù)合終點(diǎn)的最高風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在舒張壓最高組(伴有糖尿病)或最低組(不伴糖尿病)。在基線收縮壓低于130 mm Hg的患者中，收縮壓增加與風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)，收縮壓每升高10 mm Hg，則風(fēng)險(xiǎn)降低13%;而舒張壓增加與較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，舒張壓每升高10 mm Hg，則風(fēng)險(xiǎn)增加18%。

3 ONTARGET亞組分析的臨床意義和不足

3.1 ONTARGET亞組分析的臨床意義

3.1.1 降壓治療的獲益趨勢(shì)在糖尿病患者與非糖尿病患者相似降壓治療的獲益趨勢(shì)在糖尿病患者的每1個(gè)亞組中，無論是首要復(fù)合終點(diǎn)還是各具體終點(diǎn)事件在不同的基線血壓水平、不同的血壓降低幅度、不同的血壓達(dá)到水平，與非糖尿病患者均未見不同。但糖尿病患者的每1個(gè)亞組的各具體終點(diǎn)事件均比非糖尿病患者高。換言之，糖尿病的作用只是在非糖尿病的基礎(chǔ)上，使事件與血壓的關(guān)系曲線上移。

3.1.2 “J”型曲線客觀存在高血壓最佳治療(HOT)研究中目標(biāo)舒張壓低于80 mm Hg的糖尿病患者，實(shí)際血壓達(dá)到了139.7/81.1 mm Hg，與較高舒張壓的糖尿病患者比較，事件的發(fā)生率顯著降低了。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)只納入了糖尿病患者，其嚴(yán)格控制組的血壓達(dá)到了144/82 mm Hg，通過9年的隨訪，減少了微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。HOT及UKPDS表明，收縮壓降到140～144 mm Hg時(shí)，其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍是降低的。血壓降到140～144 mm Hg時(shí)，血壓與事件的關(guān)系曲線仍是下降的，未達(dá)到“J”點(diǎn)的谷底。

控制糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)(ACCORD)研究證實(shí)，強(qiáng)化降壓使收縮壓低于120 mm Hg(平均119 mm Hg)不能比低于140mm Hg(平均133.5mm Hg)獲得更多心血管事件的益處，反而顯著增加了低血壓相關(guān)不良事件。伊貝沙坦治療2型糖尿病腎病研究(IDNT)發(fā)現(xiàn)，收縮壓降到120 mm Hg以下其全因死亡和心血管死亡均增加。國(guó)際維拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中，血壓降到130～140 mm Hg比大于140 mm Hg可降低全因死亡，但如果進(jìn)一步降低到130 mm Hg以下，則全因死亡非但未能降低，反而有輕微抬頭趨勢(shì)。ACCORD及INVEST亞組分析表明，糖尿病患者收縮壓降到140 mm Hg以下，“J”曲線的上升支即開始顯現(xiàn)。ACCORD研究收縮壓谷底位于130～140 mm Hg，INVEST亞組分析收縮壓谷底位于120～125 mm Hg。

ONTARGET亞組研究發(fā)現(xiàn)，無論是否為糖尿病，降壓與心血管死亡事件、與首要復(fù)合終點(diǎn)事件均存在“J”型曲線關(guān)系，其谷底位置相仿。對(duì)整體心血管事件，其谷底大約位于130 mm Hg;對(duì)心血管死亡，其谷底大約位于133～135 mm Hg。由此可見，該研究在前述研究的基礎(chǔ)上，積累了更多收縮壓與事件的“J”型曲線關(guān)系的證據(jù)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論有無糖尿病，谷底位置近似。

3.1.3 腦卒中的血壓谷底位置可能更低該研究還發(fā)現(xiàn)，在收縮壓降到115 mm Hg以下時(shí)，腦卒中的發(fā)生率最低，未見“J”型曲線。這與從腦卒中(PROGRESS)或冠心病患者(EUROPA、INVEST)的回顧性試驗(yàn)中得出的結(jié)論一致，即單純就預(yù)防腦卒中而言，血壓降得低一些，預(yù)防效果會(huì)好一些。ACCORD研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防一個(gè)腦卒中事件，需要89例患者收縮壓降到120 mm Hg持續(xù)5年。另外，在目前這種阿司匹林、他汀類等有效藥物廣泛使用的年代，腦卒中的發(fā)生率已經(jīng)被降得較低，血壓進(jìn)一步降低的潛在益處已經(jīng)很小。從臨床角度來看，血壓并不需要降得太低。

3.2 ONTARGET亞組分析的不足

3.2.1 亞組分析存在先天性不足亞組分析并非研究設(shè)計(jì)之初的預(yù)設(shè)目的和計(jì)劃。只是將隨機(jī)對(duì)照研究轉(zhuǎn)變成了觀察性的研究。ONTARGET研究的目的是探討不同藥物治療的區(qū)別，而亞組分析是嘗試探討降壓治療在糖尿病患者利弊的特殊性。非隨機(jī)資料的回顧性分析會(huì)使血壓之外的因素影響結(jié)果。例如依照達(dá)到的血壓值分組，而非隨機(jī)分組，造成患者來源的混雜，各組的其他危險(xiǎn)因素顯著不同。盡管對(duì)已知的個(gè)體基本特征、危險(xiǎn)因素進(jìn)行了許多校正，這些校正未能包括、也不可能包括其他尚未認(rèn)識(shí)到的相關(guān)因素。

3.2.2 ONTARGET亞組分析結(jié)果并不一定具有普遍意義

ONTARGET是基于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯藥物，還不能確定在以其他種類藥物如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等為基本治療手段時(shí)，基線血壓、血壓降幅與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系是否仍如此。

NTARGET受試者均是高?；颊?，與常見的普通高血壓試驗(yàn)不同，受試者納入前多數(shù)患者已經(jīng)發(fā)生事件。所以，向較低心血管病風(fēng)險(xiǎn)的較年輕的糖尿病患者延伸此結(jié)果時(shí)要慎重。在這些低?；颊咧?，“血壓低一些會(huì)好一些”(其“J”型曲線的谷底位置會(huì)更低)的規(guī)律或許仍然適用。

3.2.3 部分終點(diǎn)事件為“軟”終點(diǎn)需住院治療的充血性心力衰竭，作為首要復(fù)合終點(diǎn)的1個(gè)組分及1個(gè)次級(jí)終點(diǎn)，其客觀性、不同醫(yī)院的可比性均部分受到懷疑。盡管經(jīng)中心委員會(huì)重新審定，但仍容易受到來自患者、醫(yī)師或研究人員的影響或干擾。

Should the blood pressure be lower in patients withdiabetes?Subgroup analysis from ONTARGET

LIMing- zhou，LIU De-ping.Departmentof Cardiology，Beijing Hospital，Ministry of Health，100730 Beijing，China

LIU De-ping，Email:lliudeping@ 263.net

Blood pressure-lowering;Diabetes;
J-curve;Myocardial infarction;Stroke

2012-07-20)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.017

100730衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科

劉德平，電子信箱:lliudeping@263.net