陸 琳，楊萬章

腦梗死是最常見的腦血管疾病。以往認(rèn)為，腦梗死致殘的主要原因在于成熟神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元不能再生，導(dǎo)致腦組織功能下降，進(jìn)而影響肢體功能。但隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，胚胎腦和成年腦內(nèi)均存在一定數(shù)量能增殖分化和修復(fù)大腦功能的神經(jīng)干細(xì)胞［1］。腦梗死雖然可誘導(dǎo)大腦內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化，但由此產(chǎn)生的神經(jīng)元數(shù)量及修復(fù)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足［2］。因此，異體干細(xì)胞移植和自體干細(xì)胞動(dòng)員迅速成為治療腦梗死的較有希望的治療方法。有研究［3］發(fā)現(xiàn)，成體骨髓干細(xì)胞（bone marrow stem cell，BMSC）可以分化出包括神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、髓磷脂形成細(xì)胞等腦組織所有主要類型的細(xì)胞。分化的神經(jīng)細(xì)胞可以有效傳導(dǎo)沖動(dòng)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可為神經(jīng)細(xì)胞提供支持，髓磷脂形成細(xì)胞可以增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的電沖動(dòng)傳導(dǎo)等。提示骨髓干細(xì)胞可應(yīng)用于治療腦缺血?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）及其特異性受體CXCR4構(gòu)成的SDF-1／CXCR4軸，在骨髓干細(xì)胞定向遷移治療腦梗死的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1 骨髓干細(xì)胞治療腦梗死的研究現(xiàn)狀

目前臨床上利用干細(xì)胞技術(shù)治療腦梗死有兩類方法。一種是通過藥物激活位于大腦室管膜下區(qū)或骨髓等區(qū)域的內(nèi)源性干細(xì)胞，使其遷移至腦組織受損部位，發(fā)揮替代作用；另一方法是將來源于胚胎或新生兒臍帶血和臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞，通過靜脈、腰穿或直接移植到腦受損的部位，發(fā)揮治療作用［4，5］。骨髓干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的原始骨髓細(xì)胞，至少含有三種干細(xì)胞，即造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）和內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial precursor cell，EPC）等。在某些環(huán)境下［6-9］，骨髓干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)分化成神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元樣細(xì)胞、心肌細(xì)胞及肝、肺、骨、血管內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞。局部損傷后在多種細(xì)胞黏附分子、生長因子和趨化因子的作用下，骨髓干細(xì)胞可定向遷移至損傷部位或者其鄰近部位，以對受損組織行結(jié)構(gòu)修復(fù)和功能重塑［10］。在骨髓干細(xì)胞治療腦梗死的過程中，無論干細(xì)胞是否發(fā)生定向分化，它們首先必須募集并在受損部位停留，以發(fā)揮它們的治療作用。

2 SDF-1／CXCR4軸在干細(xì)胞治療腦梗死中的作用

2.1 SDF-1／CXCR4的結(jié)構(gòu)與分布 趨化因子是一組相對分子質(zhì)量為8×103～14×103的具有趨化活性的細(xì)胞因子，是一類分泌型小分子多肽，一般由70個(gè)～90個(gè)氨基酸組成。根據(jù)半胱氨酸的數(shù)量和位置在氨基酸序列中的不同，將其分為CXC、CC、C和CX3C四個(gè)亞族。1994年Nagasawa等在小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞系pA6分泌的細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)SDF-1，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能屬性，將其歸為趨化因子CXC亞族，并被命名為CXCL12［11］。SDF-1有SDF-1α、SDF-1β和 SDF-1γ三個(gè)亞型，其中SDF-1α基因編碼89個(gè)氨基酸，SDF-1β基因編碼93個(gè)氨基酸。人的SDF-1種群間保守性極強(qiáng)，人源性SDF-1和鼠源性SDF-1高度同源，僅相差1個(gè)氨基酸，同源性高達(dá)99%。SDF-1在骨髓、大腦、心、肺、脾、肝、腎、胸腺等器官中持續(xù)表達(dá)。SDF-1的特異性受體CXCR4是通過功能性的cDNA克隆技術(shù)獲得的趨化因子受體，又稱為融合素（fusin），由352個(gè)氨基酸組成α螺旋7次跨膜結(jié)構(gòu)，分胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。主要在造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、一些組織前體細(xì)胞、原精細(xì)胞、骨骼肌衛(wèi)星前體細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮前體、鼠類胚胎干細(xì)胞表面表達(dá)。

2.2 SDF-1／CXCR4的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 SDF-1與CXCR4的特異性結(jié)合能產(chǎn)生跨膜信號(hào)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能。可通過調(diào)控PI3K-MAPK及PI-PLC途徑從而改變骨髓干細(xì)胞的遷移能力，其中又以PI-PLC途徑為主，而SDF-1／CXCR4介導(dǎo)的骨髓干細(xì)胞遷移與PI3K-MAPK途徑下游所激活的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）有關(guān)。SDF-1的趨化活性與其他趨化因子相同，可以被百日咳毒素阻斷，提示CXCR4受體通過Gi蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)［12］。PTX處理過的造血干細(xì)胞歸巢能力顯著下降［13］，說明SDF-1／CXCR4調(diào)節(jié)信號(hào)的跨膜傳遞，偶聯(lián) PTX敏感的Gi蛋白受體家族。SDF-1只有與CXCR4的第2胞外環(huán)ECL2結(jié)合后才能啟動(dòng)下游信號(hào)途徑，主要包括激活鈣流、激活黏著斑元件（如銜接蛋白、黏著斑激酶等）、激活絲裂酶原活化蛋白激酶途徑、激活PI-3K-AKT-NF-κB途徑、激活JAK-STAT途徑等，將趨化、生長、增殖或分化信號(hào)傳遞至細(xì)胞核。Stokman等［14］研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1／CXCR4結(jié)合后可提升環(huán)磷腺苷（cAMP）并激活PKA，PKA再通過Ser-188磷酸化而阻斷Rho與Rho激酶的相互作用，或者在細(xì)胞毒素T細(xì)胞中改變其從胞膜到胞質(zhì)溶膠的定位使Rho失活，再介導(dǎo)其下游一系列磷酸化／脫磷酸化反應(yīng)。眾多研究表明，SDF-1／CXCR4軸的趨化作用是通過幾個(gè)互補(bǔ)的信號(hào)通路相互作用而不是激活某個(gè)單一的信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)的。

2.3 SDF-1／CXCR4的生物學(xué)效應(yīng)和腦梗死治療 隨著實(shí)驗(yàn)者對SDF-1／CXCR4軸的生物學(xué)功能研究不斷深入，現(xiàn)已知其功能主要有調(diào)控干細(xì)胞遷移；介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)；與艾滋?。℉IV）病毒感染有關(guān)；參與胚胎發(fā)育過程；介導(dǎo)惡性腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移等［15］。SDF-1與CXCR4結(jié)合后對骨髓干細(xì)胞在體內(nèi)的募集和歸巢的影響，主要包括趨化作用、黏附作用和促分泌作用等。目前尚無研究證明SDF-1能否影響干細(xì)胞的存活。

2.3.1 SDF-1／CXCR4軸與干細(xì)胞的趨化 在缺血、缺氧、損傷或者病理微環(huán)境中，SDF-1在細(xì)胞表面整合素激酶、低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的作用下表達(dá)釋放增加［16］。CXCR4在正常時(shí)幾乎無表達(dá)，而在局部缺血時(shí)表達(dá)明顯增加。Imitola等通過研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)干細(xì)胞遷移到腦梗死損傷區(qū)進(jìn)行修復(fù)的過程中，病灶區(qū)殘存或者邊緣區(qū)來源的組織內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞SDF-1的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而激活神經(jīng)干細(xì)胞表面的受體CXCR4，形成SDF-1／CXCR4軸效應(yīng)，調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向梗死區(qū)遷移［17］。組織器官損傷后產(chǎn)生的炎癥因子可刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)部的CXCR4轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面［18］，趨化因子SDF-1對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表面的CXCR4具有極強(qiáng)的化學(xué)吸引作用，其與CXCR4的特異結(jié)合介導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的定向遷移和歸巢。申明琪等［19］的體外實(shí)驗(yàn)證明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向梗死后腦組織上清液發(fā)生明顯細(xì)胞遷移，用ELISA法檢測出梗死后腦組織上清液中SDF-1水平顯著提高，同時(shí)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表面的CXCR4表達(dá)明顯上調(diào)。說明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有向缺血缺氧腦損傷組織趨化遷移能力，SDF-1／CXCR4軸在該定向遷移過程中可能發(fā)揮重要作用。張志堅(jiān)等［20］體內(nèi)移植研究顯示，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到腦梗死大鼠體內(nèi)2周后，干細(xì)胞集中分布于大腦梗死灶周圍，而用AMD3100阻斷CXCR4后，遷移到梗死灶周圍的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞大大減少。此結(jié)果說明，在體內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移行為受CXCR4阻斷的影響，同時(shí)提示腦梗死后損傷組織的SDF-1分泌很可能增加。此外，骨髓與外周血之間、外周血與損傷組織之間存在的SDF-1濃度梯度可以誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的遷移［21］。

2.3.2 SDF-1／CXCR4軸與干細(xì)胞的黏附 內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的SDF-1不僅能捕獲遷移中的骨髓干細(xì)胞，同時(shí)通過SDF-1／軸CXCR4軸介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，激活干細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞層的遷移運(yùn)動(dòng)。SDF-1不但是化學(xué)趨化因子，還能使干細(xì)胞“滯留”在血管周邊［22］。這些作用的實(shí)現(xiàn)都需要黏附分子的參與。SDF-1通過活化干細(xì)胞表面的多種黏附分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞與纖維蛋白原、纖維連接蛋白、間質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。SDF-1啟動(dòng)了細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）／淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）以及血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）／超延遲抗原-4（VLA-4）之間的黏附；并引起細(xì)胞極性改變和促使干細(xì)胞透過內(nèi)膜下胞外基質(zhì)跨血管壁運(yùn)動(dòng)，若阻斷VLA-4或VCAM-1，干細(xì)胞歸巢能力將至少下降90%。SDF-1也通過影響細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的重排，增加絲狀肌動(dòng)蛋白束的數(shù)量和厚度來提高細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力。在大鼠腦損傷后骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的體外遷移試驗(yàn)中，選擇性趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）也有表達(dá)，但這些黏附分子的具體作用機(jī)制尚不清楚［23］。

2.3.3 SDF-1／CXCR4軸與干細(xì)胞的分泌 CXCR4與SDF-1結(jié)合并活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB后，可激活干細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、NO以及某些細(xì)胞因子、生長因子等，調(diào)節(jié)干細(xì)胞的部分自／旁分泌作用。Son等［24］研究顯示，造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞均可分泌活性的 MMP-2、胞膜1型-MMP（MT1-MMP）。在缺氧環(huán)境下，干細(xì)胞分泌 MMP-2、MMP-9和MT1-MMP增加，與干細(xì)胞趨化和毛細(xì)血管形成密切相關(guān)。同時(shí)，SDF-1能促進(jìn)CD34＋細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度的增高，且AKT的活化可以使第二信使NO的產(chǎn)生增加，NO能增強(qiáng)SDF-1誘導(dǎo)的骨髓干細(xì)胞的趨化性。

2.3.4 SDF-1／CXCR4的其他作用 有研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷后SDF-1αmRNA表達(dá)和SDF-1α蛋白合成沒有增加，但1d～3 d后在腦皮層彌散分布，且CXCR4mRNA以及蛋白合成的增加有顯著性差異，同時(shí)Nestin陽性細(xì)胞的分布也增加，說明SDF-1α／CXCR4系統(tǒng)能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞在腦損傷后的腦區(qū)表達(dá)［25］。SDF-1在小腦中可以調(diào)節(jié)突觸的傳遞［26］；離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)SDF-1能夠通過抑制Rho激酶的活性來促進(jìn)神經(jīng)元軸突的延伸［27］；Salvucci等［28］實(shí)驗(yàn)證明 SDF-1能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，而VEGF等夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CXCR4。若阻斷SDF-1／CXCR4軸的功能，可抑制VEGF依賴的血管形成。說明SDF-1能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞遷移及血管新生。

此外，SDF-1α／CXCR-4可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測指標(biāo)，阻斷SDF-1α／CXCR-4軸可能可以延緩或阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展［29］；區(qū)文超等［13］通過實(shí)驗(yàn)證明，增加CD34＋細(xì)胞CXCR4的表達(dá)有助于宮內(nèi)移植HSC的歸巢，HSC宮內(nèi)移植歸巢過程依賴CXCR4受體；王軼英［30］的研究結(jié)果提示，SDF-1及CXCR4在正常妊娠的不同時(shí)期均發(fā)揮著重要作用，SDF-1及CXCR4在孕早期表達(dá)較強(qiáng)，峰值持續(xù)至孕中期，隨著妊娠的繼續(xù)，表達(dá)逐漸減弱。

3 展 望

就目前的研究認(rèn)為，SDF-1／CXCR4軸在骨髓干細(xì)胞遷移的各個(gè)環(huán)節(jié)均起重要作用。然而，干細(xì)胞的歸巢受到多種因素的影響。除SDF-1／CXCR4軸外，腦源性生長因子、肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等對干細(xì)胞的遷移可能都有一定調(diào)控作用［31］。

腦組織損傷后修復(fù)是一個(gè)多因素多環(huán)節(jié)的過程。由于干細(xì)胞領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的迅速發(fā)展，骨髓干細(xì)胞的臨床應(yīng)用逐漸成為治療缺血性腦血管病變有效方法之一。近幾年來關(guān)于SDF-1及其受體CXCR4的研究取得越來越多有價(jià)值的成果，SDF-1的作用也日益受到重視，SDF-1／CXCR4軸的生物學(xué)效應(yīng)被視為骨髓干細(xì)胞治療腦梗死的過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨著SDF-1／CXCR4軸作用機(jī)制研究的不斷深入，調(diào)控SDF-1／CXCR4軸，增加干細(xì)胞的治療效果，將成為治療缺血性腦血管病的一個(gè)全新的干預(yù)靶點(diǎn)。

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