劉小軍 胡義德

腦部是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官之一，是導(dǎo)致肺癌治療失敗的常見原因。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，以及各種診療技術(shù)的進(jìn)步，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈逐年上升趨勢，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為25．4% ～65．0%，占腦轉(zhuǎn)移癌的 40% ～60%［1］。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為20%，尸檢報(bào)告其發(fā)生率可達(dá)40%［2］。肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后差，自然生存時(shí)間僅1～3個(gè)月，治療后中位生存期3．1～12個(gè)月［3］。因此，關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，現(xiàn)將其相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床癥狀與轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位神經(jīng)功能密切相關(guān)。主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓及局部癥狀，可分為卒中型、腦瘤型、癲癇型和腦膜炎型等。常表現(xiàn)為漸進(jìn)性頭痛，伴有惡心嘔吐、偏癱、失語、一過性肢體無力、記憶力減退等，也可以無任何臨床表現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移可在原發(fā)病灶同時(shí)或原發(fā)病灶發(fā)現(xiàn)之前被發(fā)現(xiàn)。

影像學(xué)檢查，頭顱CT常表現(xiàn)為多發(fā)性病灶，增強(qiáng)現(xiàn)象明顯，病灶常以低密度為主，等密度及高密度較少。頭顱核磁共振成像(magnatic resonance imaging，MRI)平掃:可見典型長T1、長T2異常信號，病灶周圍不規(guī)則水腫，對于＞3．0 cm病灶水腫明顯，＜1．0 cm且無明顯水腫，增強(qiáng)掃描后可見病灶不規(guī)則結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀強(qiáng)化，病灶一般呈多發(fā)［4］。

二、NSCLC 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制

肺組織擁有非常豐富的血供及淋巴系統(tǒng)，肺癌細(xì)胞一旦侵入臨近血管或淋巴管形成瘤栓，極易經(jīng)脈管循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)處器官形成轉(zhuǎn)移。以小細(xì)胞肺癌和肺腺癌最常見，鱗癌常呈浸潤性生長，相對較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。而其他部位癌細(xì)胞須循靜脈先進(jìn)入肺循環(huán)，經(jīng)過肺部毛細(xì)血管網(wǎng)過濾后，大部分癌栓子都停留在肺部被溶解或繼續(xù)生長。另外，腦血管和椎靜脈之間有大量吻合支，含有癌細(xì)胞的血流可不經(jīng)過肺毛細(xì)血管的濾過而經(jīng)吻合支直接入腦。

肺癌細(xì)胞可經(jīng)體循環(huán)到達(dá)全身各處，腦的血供量約占全部血循環(huán)的1/6～1/4，因此腦部得到癌栓的機(jī)會較多，癌栓容易停留在大腦前、中、后三根主要腦動(dòng)脈的終末枝，尤其是大腦中動(dòng)脈的終末枝，因此常在大腦額葉、顳葉、頂葉等處發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。其中幕上轉(zhuǎn)移約占80%，好發(fā)于灰白質(zhì)交界處及灰質(zhì)內(nèi)。另有研究發(fā)現(xiàn)肺癌有嗜神經(jīng)組織的特性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有特別親和力，因此容易轉(zhuǎn)移至腦［5］。

肺為活動(dòng)性臟器，呼吸、咳嗽、胸腔壓力改變等因素均可促使癌細(xì)胞脫落進(jìn)入血循環(huán)，因而與發(fā)病密切相關(guān)。

三、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療

1．手術(shù)治療:手術(shù)治療適用于單個(gè)或2個(gè)腦轉(zhuǎn)移腫瘤，單側(cè)病灶直徑＜5 cm，轉(zhuǎn)移病灶位于可切除的非功能區(qū)部位，且顱外病灶穩(wěn)定，全身狀況良好的患者。研究發(fā)現(xiàn)約1/3的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者僅有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，且為孤立性轉(zhuǎn)移病灶。肺癌腦轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在大腦中動(dòng)脈供血的額、頂、顳葉，位置不深，為手術(shù)成功切除增加了可能性。手術(shù)治療可迅速解除腫瘤對腦組織的壓迫，緩解顱內(nèi)高壓，改善神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)及癥狀，并能明確腫瘤病理類型，有利于后續(xù)治療。國內(nèi)外研究均支持手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶后再行放化療，消滅潛在復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，可以鞏固療效。Granone等［6］報(bào)道一組NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)手術(shù)切除、化療或全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)，中位生存期為27．8個(gè)月，1年生存率達(dá)80%，2年生存率為41%。白皓等［7］報(bào)告18例患者，經(jīng)手術(shù)切除、全腦放療及化療，中位生存時(shí)間為20．8個(gè)月，1、2和3年生存率分別為83．3%、48．8%和13．9%，提示NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者在手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后具有較好的生存獲益。

2．WBRT:WBRT作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其適合于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤及全身情況差、年齡大的患者。WBRT常先行全腦兩側(cè)野對穿照射，腫瘤劑量為每3～4周30～40Gy/10～20次，后縮野至瘤床邊緣外1～2 cm增加(DT)15～20Gy放療劑量，總劑量＜60Gy。單純WBRT的有效率為70% ～90%，中位生存期可提高到4～6個(gè)月［8］。在全腦放療的同時(shí)使用大劑量激素治療，可明顯消除轉(zhuǎn)移瘤周圍繼發(fā)的腦水腫，使瘤體縮小，顱內(nèi)壓降低。聯(lián)合激素局部增加放療劑量可以使中位生存期提高到9個(gè)月左右。Tsao等［9］對8個(gè)治療結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)不同劑量分割與30Gy/10F比較無療效差異，提示W(wǎng)BRT的不同劑量分割方式療效相似。美國放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)統(tǒng)計(jì)分析了1200例接受WBRT患者的生存資料，建立了一個(gè)3級預(yù)后分級系統(tǒng):回歸分割分析(recursive partitioning analysis，RPA)，Ⅰ級為KPS≥70分、年齡＜65歲、原發(fā)腫瘤得以控制、無顱外轉(zhuǎn)移病灶患者;Ⅲ級為KPS＜70分患者;其余為Ⅱ級患者。通常單純WBRT僅用于RPAⅢ級的患者，而RPAⅠ/Ⅱ級患者一般采用WBRT與局部治療(手術(shù)或立體定向放療)聯(lián)合應(yīng)用的治療模式。全腦放射治療常見的副反應(yīng)為遲發(fā)性腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，多表現(xiàn)為頑固性頭痛、認(rèn)知功能減退、智力下降等。預(yù)防性全腦放療(prophylactic cranial irradiation，PCI)目前已常規(guī)用于局限期完全緩解或幾乎完全緩解的SCLC，且臨床獲益明顯，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率雖有所控制，但總生存時(shí)間并未延長，目前不推薦PCI作為NSCLC的常規(guī)治療。

3．立體定向放射治療:立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery system，SRS)是利用多聚集小光束給予一個(gè)目標(biāo)靶區(qū)高劑量的照射，一次性將分散的高能x射線或γ射線匯聚于靶點(diǎn)，在靶區(qū)外形成不同的劑量剃度，既可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，又能最大限度地保護(hù)瘤周組織。適用于治療直徑＜3 cm，位于重要功能區(qū)或位置較深以及全身情況差或轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目相對較少的患者。常用單次劑量為10～30Gy［10］。SRS具有定位精確、劑量集中、安全快速等特點(diǎn)，并且具有非侵襲性、損傷相對較小，恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。對于預(yù)后較差、局部已晚期無其他有效全身治療方法的患者，行單純立體定向放射治療可快速控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Zubel等［11］報(bào)道SRS局控率高達(dá)85% ～96%，可改善80%以上患者的神經(jīng)功能障礙，中位生存時(shí)間為7．3～13．9個(gè)月。Serizawa等［12］回顧性分析了245例γ刀治療的NSCLC和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)腦轉(zhuǎn)移患者，中位生存期分別為9．1個(gè)月(NSCLC組)和8．6個(gè)月(SCLC組)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)γ刀治療能延緩顱內(nèi)新轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間，其中NSCLC組為9．8個(gè)月，SCLC組為6．9個(gè)月。研究結(jié)果顯示γ刀治療無論是對NSCLC還是SCLC腦轉(zhuǎn)移灶均具有較好的療效。近年來還有較多關(guān)于立體定向放射治療后聯(lián)合WBRT的研究報(bào)道。SRS配合WBRT既可使腫瘤的局部達(dá)到高劑量，又能殺滅腦內(nèi)潛在的亞臨床病灶，有助于提高局部控制率和降低復(fù)發(fā)率。Muller-Riemenschneider等［13］采用SRS聯(lián)合WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤與單純采用SRS治療進(jìn)行比較，顯示其可提高局部控制率和神經(jīng)系統(tǒng)功能，提高RPA分級Ⅰ、Ⅱ級患者的簡易精神評分。宋傳臣等［14］對358例肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移瘤患者給予單純伽瑪?shù)吨委熍c伽瑪?shù)?+WBRT治療分析，研究顯示單純頭部伽瑪?shù)吨委熍c頭部伽瑪?shù)?+WBRT治療組的局部控制率分別為98．7%和95．9%。2010年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(American Academy Neurological Surgery，AANS)公布的腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療指南(J N eurooncol 2010，96∶45-68)建議:①對于KPS評分≥70分的單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，與單純WBRT相比，SRS+WBRT能夠顯著延長生存時(shí)間;②對于KPS評分≤70分且存在1～4處腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，SRS+WBRT在腫瘤局部控制和功能維持方面比單純WBRT更具優(yōu)勢;③對于存在2～3處腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，與單純WBRT相比，SRS+WBRT能顯著延長生存時(shí)間;④Ⅲ級臨床證據(jù)顯示，對于KPS評分＜70分且存在單處或多處腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，SRS+WBRT比單純WBRT能夠提高患者的生存率。SRS+WBRT與單純SRS療效比較，單純SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤能夠獲得與SRS+WBRT相近的生存率。

4．粒子植入治療:放射性粒子植入是內(nèi)放療的一種，臨床多使用125Ⅰ粒子行局部植入。125Ⅰ粒子近距離治療腫瘤是指將微型放射源植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤浸潤的組織中，持續(xù)低能量的γ射線，使腫瘤得到持續(xù)照射，由于其低能量及短射程(僅1．7 cm)，穿透力弱，而腫瘤組織之外正常組織所受輻射劑量銳減，輻射損傷更小，加之周圍組織細(xì)胞的增殖速度較腫瘤細(xì)胞明顯要低，對射線敏感性低，故可有效地殺滅腫瘤而對正常組織放射性損傷較?。?5］。Wang等［16］回顧性分析67例腦轉(zhuǎn)移患者，采用手術(shù)加125Ⅰ粒子植入治療NSCLC的孤立腦轉(zhuǎn)移灶，可明顯提高生存率，改善生活質(zhì)量。Huang等［17］對40例腦轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)加125I近距離放療，中位生存期可達(dá)11．3個(gè)月，55%的患者無腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，該方法可獲得較好的局部控制。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為粒子聯(lián)合其他綜合治療可提高治療效果，并延長生存期。

5．化療:肺癌腦轉(zhuǎn)移意味著腫瘤已全身廣泛播散，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為化療藥物難以通過血腦屏障，而且作用甚微。近年來研究表明肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后血腦屏障已有破壞，血腦屏障存在一定的通透性。另外，全腦放療、甘露醇的應(yīng)用能使血腦屏障不同程度的開放，許多化療藥物可以透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。Kim等［18］報(bào)道，對于無癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，單純化療與全腦放療后化療、及立體定向放療后化療比較，各組間總生存期無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Galetta等［19］對29例NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，在全腦放療前給予福莫司汀聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行3個(gè)周期化療，結(jié)果顯示2周期后腦部病灶和全身病灶DCR分別為60%、48%，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶反應(yīng)率明顯高于全身病灶。Modi等［20］報(bào)道CEA水平低而Karnofsky評分高的腺癌患者，局部治療前的化療可使患者獲得較好的預(yù)后。常用針對肺癌腦轉(zhuǎn)移的抗癌藥主要有威猛(VM-6)和亞硝脲類藥物，如尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)和福莫司汀(FTM)等。這類藥物具有高脂溶性及良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力，在腦脊液中的濃度可達(dá)到血漿濃度的30% ～50%，使腫瘤細(xì)胞DNA在多位點(diǎn)烷基化，最終抑制DNA修復(fù)及抑制RNA合成，是既往應(yīng)用最廣泛的治療腦原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤的細(xì)胞毒藥物之一。另外，多希紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱及拓?fù)涮婵凳墙陙碇委熌X轉(zhuǎn)移的常用藥物，順鉑聯(lián)合其他化療藥物是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的常用有效方案。Cortes等［21］報(bào)道紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱對NSCLC原發(fā)灶有效率為50%，對腦轉(zhuǎn)移灶有效率為38%。近年來，培美曲塞作為一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長，在NSCLC的一線和二線治療中已獲得確切的療效。Bearz等［22］報(bào)道39例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受培美曲塞二線治療，結(jié)果顯示總的腦部病灶疾病控制率(disease control rate，DCR)為82%，亞組分析22例化療前未接受全腦放療的患者，其DCR為63．6%，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為36．4%，腦部病灶的DCR為83．3%，ORR為50．0%?；熢诜伟┠X轉(zhuǎn)移的治療中有著重要意義，是肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療的一個(gè)重要組成部分。近來研究發(fā)現(xiàn)在對NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療綜合化療治療中，化療對75．8%的患者有效，中位生存期為9．7個(gè)月，1年生存率可達(dá)40%。放療后序貫化療可提高患者的生存期［23］。因此，目前主張全身化療與放射治療相結(jié)合的綜合治療模式。

6．分子靶向治療:近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究逐步深入。分子靶向治療已成為惡性腫瘤的重要治療策略，分子靶向藥物為肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療提供了新的手段，治療的靶點(diǎn)包括生長因子受體及其酪氨酸激酶、內(nèi)源性信號傳導(dǎo)通路、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞周期通路和細(xì)胞凋亡途徑等。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)通過競爭性結(jié)合ATP，阻斷下游信號傳遞，抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域自身磷酸化作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。吉非替尼、厄洛替尼等是目前臨床廣泛應(yīng)用的分子靶向藥物。Kim等［18］報(bào)道23例不吸煙無癥狀的腦轉(zhuǎn)移腺癌患者的EGFR-TKIs治療(gefitinib 250 mg/d或erlotinib 150 mg/d)，之前未給予任何化療和WBRT、SRS等治療，16例患者獲得部分緩解(partial response，PR)，3例患者獲得疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，4例患者局部進(jìn)展(progressive disease，PD)，中位無進(jìn)展生存期7．1個(gè)月，中位生存時(shí)間達(dá)到18．8個(gè)月。Wu等［24］報(bào)道了1項(xiàng)厄洛替尼二線治療晚期NSCLC并無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期前瞻性研究，其中包含48例腺癌或EGFR突變陽性無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，接受厄洛替尼(150 mg/d)治療直至顱內(nèi)病灶進(jìn)展或有臨床癥狀腦轉(zhuǎn)移，研究結(jié)果顯示RR為56．3%，中位PFS為10．1個(gè)月和6個(gè)月，1年生存率分別為87%和74%。TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效確切，此外，TKIs還可以降低晚期NSCLC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Heon等［25］回顧性分析了100例吉非替尼或厄洛替尼一線治療NSCLC并EGFR突變陽性的ⅢB或Ⅳ期患者，研究結(jié)果顯示中位生存時(shí)間和中位無進(jìn)展生存期分別為33．1個(gè)月、13．1個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率為28%，1年與2年中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為7%與19%。與既往文獻(xiàn)報(bào)道中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率40%相比，一線應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的發(fā)生率顯著降低。研究進(jìn)一步顯示初診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的19例患者的1年與2年疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為11%與47%，而無腦轉(zhuǎn)移的81例患者的1年和2年疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為6%與13%。對于初診時(shí)無腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用TKIs治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。另外，TKIs與放療的研究表明，TKIs單藥或與放療聯(lián)合明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的全腦放療模式。Ma等［26］報(bào)道的一組21例NSCLC腦轉(zhuǎn)移中國患者接受全腦放療(40Gy/20f/4W)聯(lián)合吉非替尼(250mg/d)治療，放療結(jié)束后2個(gè)月評價(jià)療效，腦部轉(zhuǎn)移灶RR為81．0%，DCR為95．2%。IPASS、SLCG等系列研究表明TKIs是EGFR突變患者的最佳一線治療選擇。TKIs治療作用快速，不良反應(yīng)輕微，可同時(shí)改善顱內(nèi)及顱外腫瘤病灶，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者更能從TKIs的治療中明顯獲益。

四、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后與展望

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC的晚期表現(xiàn)，治療以手術(shù)、放療、化療、靶向等多種方式聯(lián)合的綜合治療為主，最大限度地減輕患者神經(jīng)損傷癥狀、提高生活質(zhì)量，延長生存期是主要目的。同時(shí)應(yīng)兼顧患者年齡、全身情況、原發(fā)腫瘤病理、腫瘤位置及大小、有無顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及部位等設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移治療也面臨各種問題:①如何做到早發(fā)現(xiàn)、早期診斷治療;②面對不同的個(gè)體，如何制定高效而副作用輕的優(yōu)化治療方案;③針對初治失敗或復(fù)發(fā)患者，如何選擇治療方案等等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對腫瘤分子生物學(xué)認(rèn)識的不斷深入，新的放療模式及手術(shù)介入治療的發(fā)展，新的化療藥物及分子靶向藥物的研究應(yīng)用，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療將邁入新的一頁。

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