鄒利光 戚躍勇

支氣管哮喘(bronchial asthma，以下簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥和高反應性疾病。在易感者中此種炎癥可引起喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀反復發(fā)作，并常伴有廣泛而多變的肺內氣流受限，疾病發(fā)作可自然緩解或經(jīng)治療緩解［1-3］。哮喘是常見的慢性氣道疾病，各年齡段均可發(fā)病，未控制的患者可嚴重影響日常生活，甚至可能是致命性的。哮喘診斷面臨的困難是缺乏金標準，特征性臨床表現(xiàn)和不同程度的氣道阻塞/氣道高反應性可提供足夠的診斷依據(jù)。許多研究表明規(guī)范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平、改善患者生活質量有重要作用，影像學檢查診斷對疾病評估和疾病監(jiān)測亦有重要價值。

一、哮喘的病理基礎

哮喘的發(fā)病原因錯綜復雜，但主要包括兩個方面，即哮喘患者的體質和環(huán)境因素?；颊叩捏w質包括遺傳素質、免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內分泌和健康狀況等主觀條件，是患者易感哮喘的重要因素。環(huán)境因素包括各種變應原、刺激性氣體、病毒感染、居住地區(qū)、居室條件、職業(yè)因素、氣候、藥物、運動(過度通氣)、食物以及食物添加劑、飲食習慣、社會因素、甚至經(jīng)濟條件等均可能是導致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。

早期關于哮喘的病理學研究認為，支氣管平滑肌的痙攣和肥大細胞是引起哮喘的主要病理學改變。近年來的研究結果認為，無論在發(fā)病機制方面，還是在影響氣道通氣方面，氣道炎癥以及炎癥誘發(fā)的氣道重塑比平滑肌痙攣可能更為重要。大、中支氣管軟骨環(huán)的環(huán)狀支撐力可大大限制氣道平滑肌的痙攣效應，但在細小支氣管，氣道平滑肌的痙攣可以誘發(fā)較為明顯的支氣管狹窄［3-5］。一般認為哮喘患者的氣道炎癥以小氣道為主，也有研究報道，哮喘患者的氣道炎癥可以存在于從大氣道至小氣道的20多級支氣管直至肺泡，提示了哮喘的氣道炎癥是廣泛而彌漫性的，可以累及整個氣道，通常越靠近管腔的組織層面，其炎癥損傷就越嚴重，因此氣道上皮往往是炎癥損傷最為嚴重的。

臨床上通常將直徑小于2 mm的小細支氣管稱為小氣道(small airway)，也稱外周氣道。支氣管樹的分布特點，決定了分級越高，管徑越細，總截面積卻大大增加。小氣道具有氣流阻力小，但易阻塞的特點。在平靜吸氣時，空氣進入狹窄的鼻咽部，產生渦流。到氣管、大支氣管分叉處，渦流更明顯，氣道阻力上升，隨著支氣管分支越細，到了7級以下的小氣道部分時，管徑總截面的面積迅速增加，空氣分散形成層流，氣流阻力驟然下降，使吸入的空氣均勻地分布到所有的肺泡。由于小氣道已無軟骨支持，管腔通暢性不象軟骨性氣道，易于受胸腔壓力變化的影響。故當小氣道有炎癥或痰液阻塞、或當氣道外壓大于氣道內壓時，很容易造成閉合、萎陷。阻塞性肺部疾病，如支氣管炎、肺氣腫等，主要表現(xiàn)為小氣道病變導致的病理生理改變，而哮喘更多是氣道結構的損傷［5］。

哮喘患者在長期氣道炎癥的基礎上發(fā)展為難以逆轉的氣道重塑(airway remodeling)。氣道重塑以氣道慢性炎癥為基礎，是氣道炎癥慢性化發(fā)展的必然結果，由于氣道長期持續(xù)性的炎癥反復發(fā)作，反復修復，結果導致組織增生而發(fā)生重塑。所謂氣道重塑是指氣道壁結構的變化，包括上皮損傷，上皮下膠原蛋白沉積，平滑肌細胞肥大增生，上皮下纖維變性增生和新生血管增多［6-8］。氣道重塑主要發(fā)生在成年哮喘患者，大多數(shù)成人慢性哮喘患者均可產生不同程度的氣道重塑，兒童哮喘較為少見［9-10］。氣道上皮的炎性損傷-修復-再損傷-再修復所導致的氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理生理學基礎。氣道重塑的發(fā)生機制與氣道內炎性細胞釋放的炎癥促進因子和生長因子有關，此外，基因表達、其他細胞因子和炎性介質也參與了氣道重塑。氣道重塑在臨床上可表現(xiàn)出不可逆性或可逆性差的氣道通氣功能障礙和氣道高反應性，同時仍可以出現(xiàn)遲發(fā)相哮喘反應的特征。

二、哮喘的影像學診斷

1．胸部X線平片:哮喘早期，在發(fā)作時可見兩肺透亮度增加、呈過度充氣狀態(tài)，在緩解期多無明顯異常。疾病反復發(fā)作，胸部X線平片可出現(xiàn)異常表現(xiàn)，主要為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴張、一過性肺動脈高壓等［11-12］。肺過度膨脹在哮喘患者較常見，約見于25%的患者，表現(xiàn)為肺容積增大、透光度增強，但在無合并肺氣腫的患者中，很少見到有顯著的肺過度膨脹，有的哮喘患者肺體積正?；蚩s小。支氣管壁增厚也較為常見，約半數(shù)患者可見支氣管壁增厚，但是支氣管壁增厚也見于慢性阻塞性肺疾病等其他氣道疾病。支氣管擴張不常見，可有輕度的小支氣管黏液嵌塞。由于胸部X線平片表現(xiàn)特異性不強，單純胸部X線平片一般不作出哮喘的診斷，必須結合臨床。對哮喘急性發(fā)作的診斷，X線平片的作用也是有限的，X線平片表現(xiàn)的嚴重程度與哮喘發(fā)作的嚴重程度和可逆性無明顯相關性。胸部X線平片的作用在于除外有無合并癥，胸部X線平片可檢查的哮喘常見合并癥為肺部感染、肺不張、縱隔積氣和氣胸等，尤其是對于重癥哮喘，氣胸是嚴重并發(fā)癥。

2．CT檢查:哮喘患者胸部CT可表現(xiàn)正常，也可表現(xiàn)為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴張等。高分辨CT(high resolution CT，HRCT)能更加敏感地反映早期病變和細微病變。哮喘患者肺部異常CT表現(xiàn)可歸納為肺通氣/灌注異常和支氣管改變兩個方面［12-13］。肺通氣/灌注異常表現(xiàn)為肺過度膨脹、馬賽克低密度影、呼氣相局限性空氣潴留等。支氣管改變包括支氣管擴張、支氣管變細、支氣管壁增厚、黏液嵌塞、小葉中心型支氣管異常等。肺過度膨脹是指支氣管阻塞遠端肺內空氣殘留增多，由于肺內空氣潴留導致肺過度膨脹，呼氣時支氣管腔更加狹窄導致呼出氣流受阻而致肺實質過度充氣，其本質反映的是小氣道的狹窄。馬賽克低密度影表現(xiàn)為肺內斑片狀不均勻低密度區(qū)，可由于小氣道阻塞、空氣潴留和不均勻灌注所致。哮喘患者吸氣相HRCT 18% ～31%的患者可顯示局限性或彌漫性肺透光度增強，呼氣相HRCT可顯示斑片狀不均勻分布的空氣潴留征。約50%哮喘患者可見累及一個以上肺段的空氣潴留，吸氣相和呼氣相對比觀察可顯示輕微或彌漫性空氣潴留，僅3種CT表現(xiàn)在哮喘的發(fā)生率明顯高于正常人:支氣管壁增厚、支氣管擴張和呼氣相空氣潴留。

正常支氣管橫徑一般不超過伴行的肺動脈橫徑，支氣管擴張時，支氣管橫徑/肺動脈橫徑比＞1。Grenier等［14］報道28．5%的哮喘患者有支氣管擴張，主要累及亞段和外周細小支氣管。由于肺內局部空氣貯留而致低氧性肺血管收縮，肺動脈管徑相對變小，診斷輕度支氣管擴張時要特別謹慎。支氣管變細可見于哮喘急性發(fā)作時。實驗動物和臨床病例研究表明，在組胺或乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣發(fā)作前和發(fā)作期，HRCT檢查顯示，哮喘急性發(fā)作時小支氣管管徑顯著減小。支氣管壁增厚在哮喘的發(fā)生率報道不一，約16%～92%的病例有支氣管管壁增厚，支氣管壁增厚程度與疾病的嚴重程度相關。Awadh等［15］測量正常人與哮喘患者支氣管管壁厚度與支氣管外徑比(T/D)，結果表明發(fā)作期嚴重哮喘患者 T/D比為0．27，顯著高于輕微哮喘患者(0．25)和正常人(0．23)。支氣管黏液嵌塞表現(xiàn)為支氣管內實性軟組織密度影充填，約見于21%的哮喘病例，經(jīng)治療后可消失。10%～21%的患者出現(xiàn)小葉中心分支樣或結節(jié)樣陰影，有時表現(xiàn)為樹芽征。樹芽征是小氣道遠端由于炎性刺激致黏膜水腫，腺體分泌過多，同時又無法及時清除，長期積聚而成。其可使小氣道擴張，表現(xiàn)為線樣或點狀外周高密度影，其本質反映的是小氣道及其周邊的炎性改變及小氣道狹窄阻塞。

三、哮喘臨床表型的影像學評價

哮喘作為一種異質性疾病，其發(fā)病機制復雜多樣，病理生理改變和臨床表現(xiàn)同樣具有多樣性。近年來，人們對哮喘的表現(xiàn)和治療反應的異質性認識不斷增加，從哮喘的不同角度進行觀察并歸納出多種臨床和炎癥表型?，F(xiàn)有的哮喘分類主要依據(jù)是疾病病因、疾病的控制水平與嚴重程度，這些分類往往不能很好地反映哮喘的異質性。2009版的哮喘防治指南(global initiative for asthma，GINA)首次引入了表型(phenotypes)的定義，并提出基于表型的分類有助于指導治療及判斷預后［1，16］。雖然指南并沒有明確作出哮喘表型的分類，但這足以顯示出學界對哮喘表型分類的關注。目前研究較多的是通過痰液檢查分析的炎癥表型。嗜酸性粒細胞和非嗜酸性粒細胞表型的患者對于吸入糖皮質激素有不同的反應，在臨床上對于重癥哮喘患者確認炎癥表型有重要價值。這些臨床表型分類體現(xiàn)了哮喘的異質性，并顯示出表型之間在病理生理機制上的差異。早期GINA根據(jù)癥狀水平、氣流受限和肺功能改變將哮喘患者分為4類:間斷性、輕度持續(xù)性、中度持續(xù)性、重度持續(xù)性。但是，哮喘嚴重程度涉及到潛在疾病嚴重程度和對治療反應兩個方面。哮喘可表現(xiàn)為嚴重的癥狀和氣流受阻，但低劑量藥物治療可完全控制。早期哮喘分類法的主要局限性是哮喘患者需要什么樣的治療以及對治療的反應意義不大。目前根據(jù)哮喘患者所需治療的強度進行分類，輕度哮喘指低強度治療能夠得到很好控制的哮喘，重度哮喘指需要高強度治療才能得到控制的哮喘，或高強度治療也不能控制的哮喘［17］。哮喘的不同表型可能對常規(guī)治療有不同的反應。

難治性哮喘雖然只占哮喘患者的約5%，但卻占用了哮喘衛(wèi)生服務資源的一半左右，是哮喘治療中的棘手問題。大部分難治性哮喘患者在開始發(fā)病就表現(xiàn)為難治，而不是從輕癥哮喘發(fā)展而來。目前，難治性哮喘定義和分類尚無統(tǒng)一的共識，其分類主要是基于肺功能指標第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF)變異率、急救藥物的使用頻率和藥物治療的反應等。2009版GINA將經(jīng)過第4步治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平的哮喘考慮為難治性哮喘，氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理基礎［1，7］。氣道重塑的評價常采用支氣管纖維鏡活檢及肺功能實驗的方法，但兩者對小氣道的形態(tài)和功能的判斷都具有一定的局限性。采用支氣管活檢測量支氣管壁的厚度，常因為平滑肌的增厚而產生干擾，而且因其有創(chuàng)，很多患者難以接受。肺功能檢測(pulmonary functional test，PFT)只能通過患者的肺容積和肺通氣情況間接判斷患者氣道重塑情況，并且難以對發(fā)生重塑的支氣管進行準確定位。HRCT能對患者的支氣管重塑進行無創(chuàng)性評價，并能同時評價不同部位、不同級別支氣管的重構情況，因此其在哮喘的診斷及鑒別診斷中具有重要的臨床價值［18-20］。

Gupta等［18］報道了463例哮喘患者中的185例難治性哮喘患者HRCT支氣管檢查測量結果，發(fā)現(xiàn)80%患者存在支氣管異常，表現(xiàn)為支氣管壁增厚(62%)、支氣管擴張(40%)和肺氣腫(8%)，難治性哮喘患者年齡較大、病程較長、肺功能較差、接受較大劑量的皮質激素治療、中性粒細胞氣道炎癥較明顯。Montaudon等［21］報道15例哮喘患者HRCT氣道測量結果，其中11例行支氣管活檢。支氣管腔內面積(LA)、總面積(TA)、管壁面積(WA)明顯減小，而WA/LA和WA/TA增大。WA/LA和WA/TA與PFT指標、基底膜厚度、平滑肌層面積、基底層面積、以及支氣管壁炎性細胞浸潤存在明顯相關性。Hoshino等［22］用HRCT研究了第3～5級支氣管氣道徑線與氣流受限的關系，并測量了右肺上葉尖段和下葉后基底段支氣管管壁面積和管腔面積，得出哮喘患者的氣道腔內徑與氣流受限具有很高的相關性，越是遠端支氣管(第5級支氣管)二者相關性越明顯。張旭開等［12］通過對34例哮喘患者胸部HRCT圖像分析得到相似的結果。利用氣道分析軟件Thoracic VCAR(GE Healthcare，Milwaukee，USA)對雙肺上葉尖段及亞段、雙肺下葉后底段及亞段4支支氣管進行測量，發(fā)現(xiàn)段支氣管和亞段支氣管均表現(xiàn)為管壁厚度、壁面積和壁面積百分比增大，管腔內徑變小，反映段支氣管和亞段支氣管存在不同程度的氣道重塑。重癥哮喘患者CT檢查氣道結構異常很常見，所有患者均應接受胸部HRCT檢查。

綜上所述，支氣管哮喘是由多種細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥和高反應性疾病，常伴有廣泛而多變的肺內氣流受限，疾病發(fā)作可自然緩解或經(jīng)治療緩解。影像檢查對哮喘疾病評估、疾病治療和疾病監(jiān)測有重要價值。哮喘早期，在發(fā)作時可見兩肺透亮度增加、呈過度充氣狀態(tài)，在緩解期多無明顯異常。疾病反復發(fā)作，胸部X線平片和CT檢查異常表現(xiàn)較明顯，主要為肺過度膨脹、支氣管壁增厚、支氣管擴張、一過性肺動脈高壓等。氣道重塑可能是哮喘發(fā)展成難治性哮喘的重要病理改變，表現(xiàn)為段支氣管和亞段支氣管管壁厚度和壁面積增大，管腔內徑縮小。HRCT可清晰顯示小氣道結構，并可對氣道重塑進行定量分析。

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