李志軍

“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進(jìn)展

李志軍

膿毒癥是一種發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高的危重疾病。中西醫(yī)結(jié)合治療顯著降低膿毒癥患者的病死率。本文在此對(duì)“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進(jìn)展做一探討。

膿毒癥；三證三法；菌毒炎并治

膿毒癥(Sepsis)是由感染引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術(shù)等臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，易發(fā)展為膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(MODS)，發(fā)病率高，死亡率高，給臨床救治帶來(lái)極大困難。

近年來(lái)，盡管對(duì)膿毒癥進(jìn)行了大量的研究，對(duì)其臨床特征及診療的認(rèn)識(shí)不斷提高，但膿毒癥尚無(wú)有效的特異性治療方法，目前治療主要采取集束化治療，圍繞膿毒癥發(fā)病機(jī)制給予早期復(fù)蘇、抗感染、激素、機(jī)械通氣、營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥處理等，但病死率仍未有明顯改善，單純西醫(yī)治療膿毒癥其病死率仍居高不下。

早在20世紀(jì)70年代王今達(dá)教授就提出了治療急性危重病中醫(yī)治則,清熱解毒法治療毒熱證,活血化瘀法治療血瘀證,扶正固本法治療急性虛癥，即“三證三法”，并成為治療膿毒癥的基本大法，1975年他首次證實(shí)內(nèi)毒素血癥是感染性多臟衰的始動(dòng)病因，提出了“菌毒并治”的治療新對(duì)策，隨著認(rèn)為內(nèi)毒素對(duì)于機(jī)體危害是誘導(dǎo)體內(nèi)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,從而發(fā)揮毒性作用，進(jìn)一步提出細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)并治,即“菌毒炎并治”，成功研制既有拮抗內(nèi)毒素作用、也有拮抗炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子α(TNF-α)作用的中藥針劑“神農(nóng)33號(hào)”，后更名為“血必凈”，從而使國(guó)際上公認(rèn)的感染性四臟衰及四臟衰以上患者的病死率從100%下降到50%。膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合治療顯示出較好的療效，就“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要介紹。

1“三證三法”治療膿毒癥

1.1 清熱解毒法治療毒熱證 早在70年代王今達(dá)、崔乃杰教授等證實(shí)了內(nèi)毒素在感染性休克及感染導(dǎo)致的多臟衰（MOF）的重要作用；并通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒類中藥對(duì)內(nèi)毒素有明顯的拮抗作用。王今達(dá)教授等在70年代末首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)了肺與大腸相表里理論的客觀性和重要性，首次提出了內(nèi)源性感染的理論；并且根據(jù)清上瀉下的治法應(yīng)用古方?jīng)鲭跎⒚黠@地改善了重癥感染患者的預(yù)后。新近研究發(fā)現(xiàn)涼膈散降低膿毒癥患者IL-6、TNF-α、CRP水平，還可降低膿毒癥患者血小板膜糖蛋白CD62p,CD63的表達(dá)以及凝血指標(biāo)PT、TT、APTT、FIB和PLT水平，說(shuō)明涼隔散有抑制膿毒癥患者血小板活化及改善凝血功能的作用，在早期膿毒癥抗炎解毒方面有一定的優(yōu)勢(shì)。

李志軍等對(duì)涼膈散的君藥連翹研究發(fā)現(xiàn)連翹注射液聯(lián)合血必凈注射液能通過(guò)調(diào)控膿毒癥大鼠氧化應(yīng)激、代謝、凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)等相關(guān)基因使其大部份回歸正常，促使膿毒癥大鼠多系統(tǒng)功能恢復(fù)，顯著降低膿毒癥大鼠48 h及72 h死亡率，分別降低53.3%及50%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)連翹提取物可顯著降低膿毒癥大鼠72 h死亡率，降低20%。傅強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)連翹具有明確的拮抗內(nèi)毒素的作用且可顯著抑制細(xì)菌內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性因子的過(guò)度表達(dá)。

吳咸中課題組研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒方(大黃、黃芩、白頭翁、敗醬草)可通過(guò)清熱解毒和通里攻下的雙重作用機(jī)制,拮抗和降低內(nèi)毒素的致炎作用,降低脂多糖結(jié)合蛋白和單核細(xì)胞趨化因子-1水平,從而減輕膿毒癥時(shí)主要臟器損害,降低膿毒癥大鼠的死亡率，（其中小劑量組降低25%,大劑量組降低55%）。并可調(diào)整血液中多種細(xì)胞黏附分子（CD11b/c，CD62L和 CD54）的異常表達(dá)，改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)膿毒癥大鼠腸系膜淋巴結(jié)（MLN）中Treg比例并影響Th1和Th2比值，維持MLN免疫功能的作用，一定程度上預(yù)防了膿毒癥的發(fā)生。

1.2 活血化瘀法治療血瘀證 王今達(dá)教授在國(guó)內(nèi)首次提出應(yīng)用中醫(yī)活血化瘀法，搶救各種病因?qū)е碌募毙詮浡匝軆?nèi)凝血（DIC），在病因未能去除的情況下，可使病人在48 h內(nèi)停止出血，凝血象恢復(fù)正常。早在90年代李志軍等首次提出多器官系統(tǒng)衰竭患者(MOSF)氧自由基與臟衰數(shù)目成線性關(guān)系，并研究發(fā)現(xiàn)家兔感染性休克及MOSF模型，在經(jīng)靜脈注射神農(nóng)33號(hào)（血必凈）后，血清LPO及紅細(xì)胞SOD水平無(wú)顯著變化，能有效保護(hù)SOD活性，減輕細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的損傷，從而使LPO水平無(wú)明顯上升，病死率顯著下降。

血必凈注射液由王今達(dá)教授在“菌、毒、炎”并治理論的指導(dǎo)下研制而成，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成，有活血化瘀、清熱、疏通絡(luò)脈、潰散毒邪的功能，雪琳教授等研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液具有強(qiáng)效抗內(nèi)毒素作用,強(qiáng)效的抑制TNF-a釋放的作用。通過(guò)大量的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)證明血必凈注射液也有強(qiáng)效拮抗LPS誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性炎性介質(zhì)（IL-1、IL-6、TNF-a、HMGB1等）失控性釋放的作用,增加血小板以及纖維蛋白原含量,增加血小板聚集力,改善彌散性血管內(nèi)凝血的凝血機(jī)制異常,同時(shí)提高超氧化物歧化酶活性等作用,能夠調(diào)節(jié)過(guò)高或過(guò)低的免疫反應(yīng),保護(hù)和修復(fù)應(yīng)激狀態(tài)下受損的臟器。李銀平等研究發(fā)現(xiàn)血必凈提高膿毒癥大鼠血漿鼠活化蛋白C、血管性假血友病裂解酶（ADAMTS-13）水平，降低血管性假血友病因子（vWF）含量，明顯改善膿毒癥大鼠的凝血功能。李志軍、王東強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)血必凈注射液具有肝臟保護(hù)效應(yīng),其作用環(huán)節(jié)可能涉及物質(zhì)代謝、脂類代謝基因、免疫、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多方面。曹書(shū)華、常文秀等證明血必凈可以明顯降低膿毒癥大鼠脾臟凋亡相關(guān)蛋白FasL表達(dá)、促進(jìn)Bcl-2表達(dá),減輕脾組織半胱天冬酶3活化程度,減少脾細(xì)胞凋亡,并使CD3+細(xì)胞比例恢復(fù)正常，恢復(fù)膿毒癥的免疫平衡。MODS早期機(jī)體產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)并釋放,而單核細(xì)胞HLA-DR抗原表達(dá)減少,正常免疫功能受到抑制;中藥血必凈有促進(jìn)免疫功能恢復(fù)的作用。任新生、李志軍等用血必凈加入連翹、大黃等具有抗內(nèi)毒素作用的藥物治療SARS，在改變血液流變性、改善微循環(huán)基礎(chǔ)上，通過(guò)拮抗氧自由基、炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素等介質(zhì)調(diào)節(jié)免疫平衡，防止免疫功能紊亂的出現(xiàn)，進(jìn)而預(yù)防全身炎性反應(yīng)綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥；尚能夠保護(hù)血管內(nèi)皮，擴(kuò)張微血管，從而改善組織灌注不良，預(yù)防DIC；同時(shí)還具有一定的攻下作用，能夠促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，保護(hù)胃腸黏膜屏障，防止出現(xiàn)繼發(fā)性腸源性內(nèi)毒素血癥，可用于治療SARS，緩解肺纖維化的形成改善肺功能。

1.3 扶正固本法治療急性虛癥 張畔等研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療MODS患者（除常規(guī)西醫(yī)治療方案外,加用中藥?kù)o脈制劑，急性陰虛證治療用生脈注射液，急性陽(yáng)虛證治療用參附注射液，急性陰陽(yáng)兩虛證治療用參附合生脈注射液）與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療后患者外周血單核細(xì)胞表面HLA-DR抗原表達(dá)和T細(xì)胞亞群比例高于單純西醫(yī)常規(guī)治療，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可改善MODS中急性虛證免疫抑制狀態(tài),改善促炎-抗炎平衡關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)減少脾臟CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞凋亡，從而改善膿毒癥時(shí)的免疫抑制；這可能與補(bǔ)陽(yáng)還五湯減弱Bax對(duì)細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用相關(guān)。

2“菌毒炎并治”治療膿毒癥

王今達(dá)、雪琳等研究發(fā)現(xiàn)泰能聯(lián)合血必凈細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)并治治療重癥E.Co li膿毒病小鼠,能顯著提高其存活率。李志軍等應(yīng)用泰能、血必凈和涼膈散“菌毒炎并治”可顯著降低膿毒癥大鼠48 h和72 h死亡率；通過(guò)調(diào)控免疫反應(yīng)、炎癥、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、新陳代謝、蛋白翻譯/加工/修飾/降解、細(xì)胞分化/增殖/生長(zhǎng)等相關(guān)基因，促使膿毒癥大鼠多系統(tǒng)功能恢復(fù)正常。

30多年來(lái)我們?cè)凇叭C三法”、“菌毒炎并治”原則的指導(dǎo)下開(kāi)展了中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥，在全國(guó)范圍內(nèi)取得顯著療效，中醫(yī)藥在治療膿毒癥中發(fā)揮了重要的作用。

拯救膿毒癥的巴塞羅那宣言已發(fā)表10年，但令人遺憾的是膿毒癥的病死率仍居高不下。膿毒癥是感染導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，是一個(gè)復(fù)雜的全身性病理過(guò)程，任何單一的治療措施都有不足。在對(duì)膿毒癥治療的不斷反思中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)越來(lái)越重視從整體觀的角度來(lái)審視其治療策略。正如王今達(dá)教授反復(fù)重申的那樣：對(duì)于急性危重病的搶救要做到中西醫(yī)多手段、多途徑治療，集中各自長(zhǎng)處，做到各展所長(zhǎng)、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在西醫(yī)的優(yōu)勢(shì)中找不足，將中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)加進(jìn)去，從而產(chǎn)生新的合力，提高急性危重病的治愈率，降低它的病死率。展望未來(lái)，我們?nèi)砸凇叭C三法”、“菌毒炎并治”原則的指導(dǎo)下開(kāi)展大規(guī)模多中心的中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的研究，臨床應(yīng)著重清上攻下與活血化瘀治療，對(duì)膿毒癥的早期預(yù)防，對(duì)降低重度膿毒癥病死率及療效觀察。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)應(yīng)注意篩選出有效中藥方劑中的效應(yīng)成分，用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)手段探索研究其作用的靶點(diǎn)，為膿毒癥的治療再創(chuàng)新藥。

天津市第一中心醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)研究所（天津 300192）