郭輝輝 唐疾飛

充血性心力衰竭的病理生理學(xué)涉及許多層面的變化，從分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路水平到心肌細(xì)胞的直接損害方面，進(jìn)而逐步導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能方面的不利變化[1-2]。在充血性心力衰竭發(fā)生過程中骨髓源性的內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endothelial?progenitor?cell,?EPC)的作用，已越來越受重視。對骨髓和外周循環(huán)的EPC的調(diào)節(jié)可能是心力衰竭治療策略的交叉點(diǎn)，這種調(diào)節(jié)的作用在于保護(hù)或者恢復(fù)充血性心力衰竭發(fā)生過程中損傷的心肌層。本文就充血性心力衰竭發(fā)生發(fā)展及治療方面骨髓-心臟軸的重要性作一綜述。

一、內(nèi)皮祖細(xì)胞的特性

EPC是指出生后機(jī)體中存在的、能特異性歸巢于血管新生組織并分化成內(nèi)皮細(xì)胞的一群干或祖細(xì)胞。目前比較公認(rèn)的EPC是CD34+/CD133+/VEGFR-2細(xì)胞群[3]。因為CD34和VEGFR-2是成血管細(xì)胞和造血干細(xì)胞共同擁有的抗原，在細(xì)胞分化以后不表達(dá)于造血細(xì)胞而表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，而CD133作為更原始的干細(xì)胞標(biāo)志，也不表達(dá)于成熟內(nèi)皮細(xì)胞,共表達(dá)VEGF-2和CD133的CD34+細(xì)胞組成了循環(huán)EPC的一個獨(dú)特群體。這個群體表達(dá)內(nèi)皮特異性標(biāo)記VE-cadherin和E-選擇素，表達(dá)趨化因子受體CXCR-4，并響應(yīng)于SDF-1或VEGF而遷移。隨著這些細(xì)胞的成熟，內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原呈現(xiàn)動態(tài)表達(dá)。主要定位于骨髓中的祖細(xì)胞表達(dá)CD133、CD34和VEGFR-2，但是缺乏外周循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的表型，如VE-cadherin和血管性假血友病因子[4]。當(dāng)成年早期EPC成熟時，EPC晚期分化變?yōu)镃D133-、VEGFR-2+及CD34+。內(nèi)皮細(xì)胞系的多個典型循環(huán)標(biāo)志物如血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1或CD31，VE-cadherin、血管性假血友病因子和內(nèi)皮一氧化氮合酶也表達(dá)于晚期EPC的細(xì)胞表面[5]。然而像充血性心力衰竭這種慢性病理過程中EPC表面發(fā)生的變化，以及早期的內(nèi)皮前提細(xì)胞何時或者如何變?yōu)橥耆只墒斓腅PC，有些證據(jù)是相互矛盾的。

二、EPC對心血管疾病的預(yù)測價值

骨髓源性的EPC是心血管疾病的一個生物標(biāo)志物[6]。冠心病患者循環(huán)中EPC數(shù)量下降了50﹪，遷移能力受損[7]。一個針對循環(huán)EPC、血管功能和心血管危險因素的研究提示[8]，較之傳統(tǒng)的心血管危險因素，循環(huán)EPC水平是血管功能的一個更好的預(yù)后指標(biāo),高心血管危險因素對象的EPC數(shù)目少且更易衰老。在缺少足夠循環(huán)EPC情況下內(nèi)皮損害影響心血管病的進(jìn)展。一項肱動脈多普勒研究顯示，骨髓源性EPC的絕對數(shù)量和內(nèi)皮功能障礙程度有明顯關(guān)聯(lián)。一項關(guān)于519例冠狀動脈疾病患者的隨訪研究中，循環(huán)中CD34+、KDR+的EPC可預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生[9]。隨著EPC水平漸進(jìn)升高，累積無事件生存率增加。而最近的研究則強(qiáng)化了骨髓與充血性心力衰竭的聯(lián)系，這種聯(lián)系與骨髓源性前體細(xì)胞不同程度的動員有關(guān)：CD34+的細(xì)胞和CD34/CD133+的細(xì)胞與心功能分級呈負(fù)相關(guān)，而CD133+的細(xì)胞在充血性心力衰竭和健康個體間則相似[10]。以上這些研究說明，骨髓源性EPC是心血管疾病的生物標(biāo)志物，可以識別主要心臟事件的高?；颊?。

患有充血性心力衰竭患者的骨髓源性循環(huán)EPC數(shù)量下降和再生能力受損可能有如下原因：（1）骨髓源性的前提細(xì)胞儲存耗竭；（2）細(xì)胞動員能力下降；（3）凋亡增加[11],研究證明，與來源于健康人體的EPC相比，來源于缺血性心臟病的EPC遷移能力受損[12]。由于遷移和歸巢能力下降，充血性心力衰竭患者骨源性EPC促進(jìn)下肢缺血后新生血管形成能力出現(xiàn)下降[13]。最近Kissel等[12]報道在患有充血性心力衰竭的患者中，骨髓源性EPC的功能耗竭可引起左心室不利重構(gòu)。這些研究說明，骨髓源性的前體細(xì)胞與充血性心力衰竭的發(fā)展演變密切相關(guān)。

三、內(nèi)皮功能障礙與心力衰竭

內(nèi)皮功能障礙為EPC與充血性心力衰竭之間提供了一個潛在的病理生理聯(lián)系。內(nèi)皮功能障礙本質(zhì)是內(nèi)皮損傷和修復(fù)之間動態(tài)平衡的破壞。多項研究顯示[13-14]，循環(huán)中EPC數(shù)量及功能是新一代血管內(nèi)皮功能及心血管危險因素的生物學(xué)標(biāo)志，其數(shù)量及功能受損可導(dǎo)致血管內(nèi)皮修復(fù)功能減弱，并加速心血管事件的進(jìn)程。在充血性心力衰竭患者中長期暴露于經(jīng)典危險因素導(dǎo)致骨髓源性EPC的質(zhì)量和功能受損。常見危險因素如年齡、糖尿病、吸煙及高血壓可降低骨髓池中EPC動員能力、細(xì)胞的整合能力及血管新生能力[6]。骨髓-心臟軸的遲鈍反應(yīng)會導(dǎo)致充血性心力衰竭的進(jìn)展。Dimmeler等[11]證明，在動脈硬化和心衰進(jìn)程中，EPC的自殺途徑的早期激活可能是病變的起始步驟。在內(nèi)皮損傷與動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭的早期事件之間存在緊密相關(guān)[15]。充血性心力衰竭的早期變化可以促進(jìn)EPC轉(zhuǎn)變?yōu)檠h(huán)池中的細(xì)胞。當(dāng)動脈內(nèi)膜損傷時，這些循環(huán)池中的細(xì)胞可以更新?lián)p傷的內(nèi)皮細(xì)胞。骨髓源性的EPC通過內(nèi)皮的修復(fù)和血管止血功能的保存來防止血管疾病及心肌纖維化的發(fā)生[16]。

四、骨髓的動員機(jī)制

在骨髓這個微環(huán)境中，大部分EPC是靜態(tài)的，這些細(xì)胞通過整合素與基質(zhì)細(xì)胞黏附存在于骨髓中[17]。骨髓和循環(huán)中的干細(xì)胞是動態(tài)變化的。在EPC的動員中，多種介質(zhì)參與到這一過程[18]。

趨化因子SDF-1是動員骨髓EPC的中心[19]，其可通過EPC上趨化因子受體CXCR4劑量依賴性地提高EPC向缺血組織的遷移能力。在小鼠后肢缺血模型中，SDF-1的表達(dá)在骨髓中下調(diào)，在外周血表達(dá)上調(diào)，這種變化有利于外周血的干細(xì)胞動員和細(xì)胞歸巢于缺血組織中[20]。SDF-1血漿濃度和EPC的動員程度直接正相關(guān)[21]。SDF-1已經(jīng)被證明是最強(qiáng)的EPC趨化因子。因此，在充血性心力衰竭發(fā)生過程中，這種分子在組織修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。組織缺血損傷是一個最強(qiáng)大的刺激骨髓干細(xì)胞釋放的內(nèi)源性因素。缺血缺氧、組織血管損傷和炎癥反應(yīng)釋放血管生長因子可動員EPC從骨髓進(jìn)入外周血。在急性心肌梗死、燒傷和冠狀動脈旁路移植術(shù)病例觀察到血VEGF水平的升高以及相同曲線的循環(huán)EPC數(shù)量增高。心肌梗死引起較強(qiáng)的組織對氧的消耗，促進(jìn)EPC從骨髓動員到缺血性心臟[22]。研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-8（interleukin,IL）、干細(xì)胞因子、VEGF和促紅細(xì)胞生成素等，與骨髓EPC動員有關(guān)[17，23-24]。在充血性心力衰竭的發(fā)生過程中，伴隨SDF-1的變化，所有的晚期因子發(fā)生改變，這些改變通過控制骨髓源性干細(xì)胞的輸出反過來調(diào)節(jié)心臟的修復(fù)。

五、臨床意義

盡管骨髓和循環(huán)性的EPC之間的復(fù)雜交互作用尚有許多細(xì)節(jié)未能明晰，骨髓-心臟軸的發(fā)現(xiàn)仍然有其臨床意義。Orlic等[25]是眾多研究者中第一個提及晚期細(xì)胞和損傷心肌細(xì)胞、骨髓-心軸之間相互作用的。他們的研究顯示，內(nèi)源性骨髓細(xì)胞的動員可引起骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心肌并改善心臟功能。循環(huán)的骨髓源性EPC的識別也已經(jīng)改變了學(xué)者對血管新生機(jī)制的認(rèn)識。促進(jìn)骨髓EPC的動員、增加循環(huán)EPC的數(shù)量并改善其功能正在成為心血管疾病治療的一個新興靶點(diǎn)。

動物與人體試驗均證實(shí)他汀類藥物是EPC強(qiáng)有力的的動員劑。Llevadot等[26]使用轉(zhuǎn)基因小鼠骨髓移植試驗證實(shí)辛伐他汀可動員骨髓EPC。Dimmeler等[27]研究則顯示他汀通過PI3K/Akt途徑特異性地擴(kuò)增了骨髓的多潛能造血干細(xì)胞，并因此增加了外周血中分化的EPC。阿托伐他汀的人體試驗顯示其可動員骨髓造血干細(xì)胞，促進(jìn)其向EPC分化[28]。他汀還可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，抑制EPC的衰老，促進(jìn)其增殖[29]；上調(diào)EPC整合素的表達(dá)，提高其黏附能力[26]。盡管有了這些依據(jù)，在充血性心力衰竭患者中使用他汀類藥物仍然存在爭議[30]。在CORONA研究中，5011例不同分期心衰患者隨機(jī)分組，每天給予10?mg瑞舒伐他汀或者安慰劑，研究結(jié)果未能顯示瑞舒伐他汀能提高生存率[31]。

充血性心力衰竭的其他關(guān)鍵的治療方案已經(jīng)被證明與EPC的功能相關(guān)。例如，Yao等[32]表明，氧化應(yīng)激在充血性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起著核心作用。實(shí)驗研究表明，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑通過抗氧化機(jī)制提高了EPC的功能。本課題組則把目光轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)中藥[33-34]，研究表明，丹參素、黃芪甲苷對氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的EPC損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制與丹參素、黃芪甲苷抗炎抗氧化有關(guān)。其他保護(hù)性非藥物治療策略，如運(yùn)動，也被證明可增加循環(huán)EPC的水平[35]。

六、結(jié)論

骨髓源性EPC不僅是心血管疾病的一個生物標(biāo)志物，骨髓-心臟軸涉及充血性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制及治療等多個方面。EPC因其內(nèi)皮修復(fù)及血管新生的作用已成為心血管疾病防治的重要靶點(diǎn)。骨髓和心臟之間存在復(fù)雜的交互作用，這中間還有諸多環(huán)節(jié)尚未研究清楚。隨著研究的不斷深入，各種骨髓-心臟軸交流機(jī)制的揭示將為充血性心力衰竭的臨床治療提供新策略。

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