劉實

2012年10月8日，戈登和山中伸彌因“成熟細胞可被重編程而成為多能的發(fā)現(xiàn)”而被授予諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎[1]。該獎的科學(xué)背景[2]引用了戈登1962年發(fā)表的體細胞核轉(zhuǎn)移論文[3]和山中伸彌2006年誘導(dǎo)多能干細胞(induced?pluripotent?stem?cell,iPSC)的論文[4]作為該發(fā)現(xiàn)的重要貢獻。

在2012年12月7日的諾貝爾獎講座中，戈登顯示了一張聲稱核轉(zhuǎn)移總效率為30﹪的幻燈片[5]。然而，這個高效率是一錯誤計算的結(jié)果，真實的效率應(yīng)約為0.1﹪[6]。

不幸的是，這樣人為提高重編程效率的事情經(jīng)常發(fā)生。例如，葉利希的研究組就在其《自然》論文[7]報告過高于92﹪的iPS重編程效率。但那一聲稱是完全錯誤的[8-9]。

這些廣為流傳但卻不合事實的聲稱在一定程度上決定了戈登和山中伸彌被選擇接受今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。因為它們使人相信通過體細胞核轉(zhuǎn)移或iPS技術(shù)重編程就可將發(fā)育的時鐘逆轉(zhuǎn)，從此將成熟的成年分化細胞逆分化為不成熟胚胎樣多能干細胞。但這個結(jié)論是否正確？誘導(dǎo)多能干細胞的真正來源是什么？

雖然與山中伸彌原始研究論文[4]一起發(fā)表的評論[10]聲稱“Takahashi?and?Yamanaka?(2006)?在描述賦予胚胎干細胞的發(fā)育能力給終極分化體細胞的最低因子要求上邁出了一大步”，山中伸彌本人在回復(fù)筆者的批評[11]時曾明確否認了這一成就。山中伸彌表示他同意iPS細胞的起源可能是與成纖維細胞共存的組織干細胞或前細胞。?他甚至宣稱從未聲稱從終極分化的細胞產(chǎn)生iPS細胞[12]。后來他改變了立場。但他的辯護，連同他的支持者如葉利希等的辯護，已被駁斥[13]。山中伸彌后來的專利申請事實上也支持筆者的iPSC是由已有的干細胞轉(zhuǎn)化而來的觀點。

在提交了最初的iPSC專利申請[14]后山中伸彌又提交了另外兩個iPSC專利申請[15-16]。已被授權(quán)的最初專利申請描述用山中因子產(chǎn)生iPSC[14]。后交的兩個專利申請描述如何利用干性標記選擇“安全”的iPSC[15-16]。從這些專利描述看，iPS重編程效率是很低的，而iPSC很可能就是來源于已有的干細胞[17]，恰如筆者?已表明的那樣[11,18]。

有趣的是，在聲稱高重編程效率[7]多年后，葉利希的研究組最近發(fā)現(xiàn)只有極少（0.01﹪）的供體細胞被變成（完全）重編程的iPSC[19]。更為重要的是，不用標準的“山中因子”而依靠一些真的干性標記也可篩選出iPSC[19]。

因此，關(guān)于山中伸彌將成熟終極分化細胞逆轉(zhuǎn)為多能干細胞的傳言是錯誤的（見筆者收集在http://im1.biz/iPS.htm的文章）。至于基于體細胞核轉(zhuǎn)移的重編程成功，已有證據(jù)表明可能是成年干細胞起的作用[20-22]。

1? The?Nobel?Prize?in?Physiology?or?Medicine?2012,Sir?John?B.Gurdon,Shinya?Yamanaka[EB/OL].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/.

2?Mature?cells?can?be?reprogrammed?to?become?pluripotent.[?[EB/OL].?http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/advanced-medicineprize2012.pdf.

3? Gurdon?JB.?Developmental?capacity?of?nuclei?taken?from?intestinal?epithelium?cells?of?feeding?tadpoles[J].?J?Embryol?Exp?Morph,1962,10:622-640.

4? Takahashi?K,?Yamanaka?S.?Induction?of?pluripotent?stem?cells?from?mouse?embryonic?and?adult?fibroblast?cultures?by defined factors[J]. Cell,2006,126(4):663-676.

5? Gurdon?JB.?The?egg?and?the?nucleus:?a?battle?for?supremacy?[EB/OL].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/gurdon-lecture_slides.pdf.

6?劉實致信諾貝爾獎大會警告不要欺騙國王給偽科學(xué)頒獎[EB/OL].http://blog.sina.com.cn/s/blog_502041670102ektc.html.

7?Hanna?J,Saha?K,?Pando?B,et?al.?Direct?cell?reprogramming?is?a?stochastic?process?amenable?to?acceleration[J].?Nature,?2009,462(7273):595-601.

8?Liu?SV.?Outright?misrepresentation?should?be?an?easy?target?amendable?for?invalidation[J].?Logical?Biology,2009,9:91-107.

9?Liu?SV.?Fast?protest?against?a?fast?hype?on?iPS?cells[J].?Top?Watch,2009,4(2):44-47.

10?Rodolfa?K,?Eggan?K.?A?transcriptional?logic?for?nuclear?reprogramming[J].?Cell,2006,?126(4):?652-655.

11?Liu?SV.?iPS?cells:?Stem?cells?induced?from?terminally?differentiated?cells?or?just?pre-existing?stem?cells?being?detected[J]? Logical Biology,2007,7(3):63-65.

12?Liu?SV.?Further?comments?on?the?nature?of?iPS?cells[J].?Logical?Biology,2007,7(3):69-72.

13?Liu?SV.?Rebuttal?against?an?authoritative?but?ungrounded?peer?review[J].?Logical?Biology?2007,7(3):73-75.

14?Yamanaka?S.?Somatic?cell?reprogramming?by?retroviral?vectors?encoding?Oct3/4.?Klf4,?c-Myc?and?Sox2.?US?,8129187.?2012-03-06.

15?Yamanaka?S.?Selection?method?of?induced?pluripotent?stem?cells.?US,20120156684.?2012-06-21

16?Yamanaka?S.?Method?of?selecting?safe?pluripotent?stem?cells.?US?,?20120171717A1.?2012-07-05.

17?Liu?SV.?Understanding?iPSCs?by?dissecting?Yamanaka’s?patent?disclosures[J].?Logical?Biology?2012,12(2):69-73.

18?Liu?SV.?iPS?cells:?a?more?critial?review[J].?Stem?Cell?Dev,2008,17(3):?391-397.

19?Buganim?Y,?Faddah?DA?,?Cheng?AW?,et?al.?Singlecell?expression?analyses?during?cellular?reprogramming?reveal?an?early?stochastic?and?a?late?hierarchic?phase[J].?Cell,2012,150(4):?1209-1222.

20?Liu?SV.?Increased?cloning?efficiency?over?differentiation?hierarchy:?True?paradigm?shift?or?false?outlier?presentation?[J]. Logical Biology 2006,6(4), 110-112.

21?Liu?SV.?Further?arguments?against?defense?for?increased?cloning efficiency over differentiation hierarchy[J]. Logical Biology,2007,?7(1):?5-11.

22?Trosko?JE.?Commentary:?“re-programming?or?selecting?adult stem cells?”[J]. Stem Cell Rev,2008,4(2): 81-88.