王燕杰

（山東省淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院婦科，山東淄博 255432）

近年來細胞學、流行病學及臨床研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的表達與宮頸癌的發(fā)病有著密切的關系，COX抑制劑能延緩和抑制宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。COX抑制劑最具有代表性的藥物是非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥。

1 COX的理化特性

COX是前列腺素合成過程中催化花生四烯酸的限速酶。在人體中COX至少有2種亞型：COX－1和COX－2。COX－1基因是一種結構性基因 ，在1988年被發(fā)現(xiàn)，位于9q32－9q33.3，長約40 kb，含有11個外顯子，在大多數組織中均有表達，主要定位于內質網；而COX－2基因直到1993年才被發(fā)現(xiàn)，位于1q25.2－25.3，長約8.3 kb，含有10個外顯子，在正常情況下基本檢測不到，主要位于細胞核內［1］。COX－1主要在正常組織中表達，其催化合成的前列腺素對保護胃、腸黏膜細胞，維持腎臟血流和調節(jié)血小板聚集具有重要作用。COX－2是可誘導基因，在正常生理情況下檢測不到，在炎性反應細胞因子、生長因子和癌基因的誘導下，COX－2 mRNA表達水平在30 min內迅速增加，保持6～8 h，并在24 h內迅速恢復至基礎水平；但是過多的刺激并不能生成更多的COX－2產物。COX－2催化生成的前列腺素參與多種病理生理過程。目前，有學者認為存在COX－3，并指出這是COX－1的剪切體。雖然目前COX－3已成功從狗的大腦皮層中提取出來［2］，但學術界對其仍有爭議。

2 COX與宮頸癌發(fā)生的關系

宮頸癌是全球婦女中發(fā)病率僅次于乳腺癌和結、直腸癌；在發(fā)展中國家是僅次于乳腺癌的第2常見的惡性腫瘤。

在已知的與宮頸癌形成有關的危險因素中，人乳頭瘤病毒（HPV）的感染是主要危險因素。HPV感染可以誘導凋亡抑制基因bcl－2活性升高，并使凋亡促進基因Bax活性降低，最終多因素協(xié)同作用下破壞正常細胞周期調控，促進宮頸癌發(fā)生、發(fā)展［3］。研究發(fā)現(xiàn)，在 HPV16／18DNA 極低表達的慢性宮頸炎組織中，COX－2蛋白表達較低；在HPV16／18DNA高表達的宮頸腺癌組織中COX－2出現(xiàn)高表達，提示宮頸腺癌中 HPV16／18感染可能促進COX－2蛋白表達上調。同時，宮頸腺癌組織中 HPV16／18DNA與COX－2蛋白表達之間呈明顯正相關，提示宮頸腺癌中HPV16／18感染可能激活COX－2基因，使COX－2蛋白表達顯著增加［4］。阿司匹林是非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的代表藥物，其主要是通過抑制COX的活性進而降低前列腺素的產生而發(fā)揮抗炎作用。應用普通阿司匹林半年以上，可有效降低婦女宮頸癌的發(fā)病率［5］。目前尚未發(fā)現(xiàn)COX－1與宮頸癌的相關性。

3 COX抑制劑與宮頸癌治療

COX－2能夠抑制凋亡發(fā)生，促進腫瘤細胞的浸潤。研究已經證實，COX－2抑制劑可以抑制COX－2、前列腺素2及其產物，從而抑制宮頸癌細胞的增殖并誘導其凋亡。有學者［6］發(fā)現(xiàn)，用阿司匹林處理宮頸癌Caski細胞系和HeLa細胞系后，可以上調Bax基因表達，同時下調bcl－2基因的表達，導致線粒體跨膜電位顯著下降，使得線粒體參與的凋亡途徑被活化，最終激活細胞凋亡過程中最重要的終末執(zhí)行酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase－3），引起細胞凋亡。阿司匹林對細胞周期的影響主要是阻滯G0／G1和G2／M期細胞，且對G0／G1期細胞更顯著。

腫瘤細胞具有釋放免疫抑制因子、產生免疫耐受及免疫逃逸的功能。Lang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過抑制免疫細胞的生理功能產生免疫抑制；阿司匹林能恢復免疫細胞的生理功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究［8］用阿司匹林對宮頸癌細胞進行化療，發(fā)現(xiàn)PT方案［奧沙利鉑 （OXA）＋ 多西紫杉醇（DOC）］、阿司匹林均對人宮頸癌HeLa細胞有顯著的抑制作用，兩者聯(lián)用可使抑制作用明顯增強，具有明顯的協(xié)同效應。作為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的代表藥物，阿司匹林的抗癌作用可能主要是通過COX和非COX兩條途徑抑制腫瘤血管生成、促進腫瘤細胞凋亡而實現(xiàn)，甚至還可能通過抑制P－gp蛋白等耐藥基因產物的表達增強化療藥物的敏感性［9］，但是這中間有無抗耐藥基因相關因素參與尚需進一步研究。

4 結 論

COX抑制劑可以減少上皮細胞中過度表達的COX－2酶，促使凋亡，減弱腫瘤細胞的浸潤。COX抑制劑影響bcl－2基因家族的調控，可以上調促進凋亡的bak基因，下調抑制凋亡的bcl－2基因；還可以激活誘發(fā)凋亡最關鍵的caspase家族。COX抑制劑可以抑制腫瘤的血管形成、轉移和侵襲力，但是其確切的作用機制尚不清楚。進一步明確COX抑制劑抑制宮頸癌的具體分子機制，將為COX抑制劑的臨床應用和宮頸癌的治療提供新的前景。COX抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合應用的臨床效果和安全性，都有待于進一步研究。

［1］解新玉，殷積彬，呂志武，等.環(huán)氧合酶抑制劑在肝癌預防和治療中的研究進展［J］.世界華人消化雜志，2009，17（2）：158－163.

［2］Qin N，Zhang SP，Reitz TL，et al.Cloning，expression and functional characterization of human cyclooxygenase－1 splicing variants：evidence for intron 1 retention［J］.J Pharmacol Exp Ther，2005，315（3）：1298－1305.

［3］Zhang A，Maner S，Betz R，et al.Genetic alterations in cervical carcinomas：frequent low level amplifications of oncogenes are associated with human papillomavirus infection［J］.Int J Cancer，2002，101（5）：427－433.

［4］An HJ，Kim KR，Kim IS，et al.Prevalence of human papillomavirus DNA in various histological subtypes of cervical adenocarcinoma：apopulation based study［J］.Mod Pathol，2005，18（4）：528－534.

［5］DubéC，Rostom A，Lewin G，et al.The use of as pirin for primary prevention of colorectal cancer：a systematic review prepared for the U.S［J］.Preventive Services Task Force.Ann Intern Med，2007，146（5）：365－375.

［6］楊建林，韓鈺，周永芹.阿司匹林促進宮頸癌 HeLa細胞凋亡［J］.基礎醫(yī)學與臨床，2010，30（1）：91－92.

［7］Lang S，Picu A，Hofmann T，et al.COX－inhibitors relieve the immunosuppressive effect of tumor cells and improve functions of immune effectors［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2006，19（2）：409－419.

［8］鄒余糧，肖景華，裴美麗，等.阿司匹林聯(lián)用PT化療抑制人宮頸癌細胞株HeLa增殖的研究［J］.現(xiàn)代婦產科進展，2009，18（8）：599－601.

［9］Sorokin A.Cyclooxygenase－2：potential role inregulati on of drug efflux and multidrug resistance phenotype：New insight into COX－2 b iology and inhibition［J］.Curr Pharm Des，2004，10（6）：647－657.