陶玙婧

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院老年病科，上海 200062）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）于1907年被德國科學(xué)家Alzheimer首先描述。AD多起病于老年期，起病隱匿，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主，是一種慢性的大腦退行性疾?。?］。AD的主要病理學(xué)特征為淀粉樣前體蛋白裂解生成的淀粉樣蛋白廣泛沉積于腦內(nèi)形成老年斑，以及大量神經(jīng)纖維纏結(jié)并伴隨著神經(jīng)元數(shù)量減少。AD是老年期癡呆中最常見的類型，占老年期癡呆總患病率的60%［2］。隨著世界人口老齡化程度的提高，AD的患病率不斷增加，目前全世界AD患者已超過2400萬余例［3］。2005年一項跨越中國5省市（北京、上海、成都、廣州、西安）的流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，AD是我國65歲及以上老年人群中最常見的癡呆類型［4］。

1 中醫(yī)對AD的認(rèn)識

1.1 AD在祖國醫(yī)學(xué)中散見于“郁證”、“癲狂”、“呆病”、“健忘”等證的描述中?！蹲髠鳌酚涊d，“不慧，蓋世人所謂白癡”；《內(nèi)經(jīng)》提出：“心者，君主之官，神明出焉”，“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也”，“頭者，精明之府”。《靈樞·海論》曰：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”；由于腦為元神之府，總統(tǒng)諸神，故雖AD病位主要在腦，但其發(fā)病與五臟功能失調(diào)密切相關(guān)，且與腎、心、肝及脾尤為密切，病理基礎(chǔ)為髓減腦消、神機失用、腦髓空虛、氣血不足。由此髓海失充，腦失所養(yǎng)，或氣、火、痰、瘀、毒諸邪內(nèi)阻，上擾清竅，神無所主而致認(rèn)知障礙。汪昂在《本草備要》中指出：“人之記憶，皆在腦中”；李時珍亦提出：“腦為元神之府”。王永炎院士［5］則在前人論述的基礎(chǔ)上提出“濁毒”說，他認(rèn)為AD之病位雖在心、腦，但腎虛精虧、濁毒痹阻腦絡(luò)是其主要的病理基礎(chǔ)，并且貫穿該病的始終，治療應(yīng)側(cè)重祛毒通絡(luò)。

支艷、王曉林等［6－7］認(rèn)為，AD 多因人至老年，肝腎虧損，心脾不足，氣血虛弱，精血衰少，以致腦髓空虛，痰濁瘀阻，壅塞清竅，不能升清化濁，腦絡(luò)不通，腦脈失養(yǎng)，神明失用，遂形成認(rèn)識障礙。陳楷［8］認(rèn)為，AD為腎精虧虛，不能上充于腦，臨床表現(xiàn)以本虛為主，正所謂 “高年無記憶者，腦髓漸空也”。AD病位于腦，卻與腎心肝脾等臟腑關(guān)系密切，多屬本虛標(biāo)實證，虛多實少；本虛為諸臟虧損，氣血不足（腎精虧虛占首位），標(biāo)實為痰阻血瘀。郭德洪等［9］認(rèn)為，AD的病理特點為本虛標(biāo)實，各種原因?qū)е屡K腑功能失調(diào)而致虛、瘀、痰三端為害。人至老年，腎氣日衰，腎衰腦髓不充，髓?？仗?、健忘、神呆隨之而來。脾虛運遲，一則無力消化水谷，氣血生化之源，氣不足則清陽不展，血不足腦失所養(yǎng)，血虛精少，髓海不足而致認(rèn)知障礙；二則脾虛濕困，痰濕內(nèi)盛導(dǎo)致清陽不升，濁陰不降，上犯于腦蒙蔽清竅，擾亂神明，由于痰為有形之物，痰濁形成后勢必會影響氣血運行，由痰致痕，阻滯腦竅，使腦元不能與臟氣相接，腎之精氣不能上輸，腦絡(luò)失養(yǎng)，則腦之靈機、記憶漸無而導(dǎo)致癡呆。

縱觀各論，脾腎虧損、脾虛痰阻是AD的基本癥候，腎虛是主要病機。無論認(rèn)知障礙的癥狀如何變化，腎虛始終貫穿AD的整個病程，是其本質(zhì)特征，痰凝血瘀是發(fā)病的直接原因。腎虛是發(fā)病之本，痰凝血瘀為標(biāo)，兩者互果，致AD病情發(fā)生和發(fā)展。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AD的認(rèn)識 目前西醫(yī)對AD的研究雖然已進入到基因、分子水平，但對其發(fā)病機制遠未闡明。現(xiàn)在一般認(rèn)為，AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié) （neurofibroustackles，NFT），腦內(nèi)有大量β2淀粉樣蛋白（β－amyloid peptide，Aβ）的沉積，形成老年斑（senior patch，SP）［10］。目前對AD的發(fā)病，普遍認(rèn)同的發(fā)病機制有以下幾種，（1）淀粉樣肽假說［11］：具有神經(jīng)毒性的 Aβ在腦實質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失，破壞腦組織，導(dǎo)致功能損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征；（2）微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說［12］：AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲，形成NFT；（3）基因突變學(xué)說［2－3］：AD 的相關(guān)突變基因有21號染色體上的APP基因、14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因、19號染色體上的載脂蛋白E基因；（4）神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路［13］：神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的最后共同通路是氧化應(yīng)激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)（大量離子內(nèi)流）。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶，引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，兩者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡。

王艷平等［14］的研究表明，高齡、低學(xué)歷、獨居、體力勞動者、高血糖、高血壓、高血脂是老年人患AD的危險因素。

2 AD的治療

2.1 中西醫(yī)結(jié)合治療 AD的辨證分型是中醫(yī)治療AD的基礎(chǔ)，但辨證分型國內(nèi)尚不統(tǒng)一，不同醫(yī)家持有不同的觀點并將AD分為不同的證型；也有醫(yī)家嘗試在分型治療的基礎(chǔ)上采用西藥治療?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)干預(yù)AD的時機大多太晚，當(dāng)診斷出認(rèn)知障礙時，已“髓海不足”、“腦髓消減”，即患者大腦已出現(xiàn)大量神經(jīng)元死亡。

董克禮教授長期對AD進行理論研究、臨床實踐及實驗研究，認(rèn)為腎虛血瘀是AD發(fā)病的基本機制，“補腎活血”是治療AD的實踐原則。他認(rèn)為，“補腎活血法”可作為中醫(yī)治療AD的基本方法［15］。這個觀點與其他中醫(yī)學(xué)者對AD的認(rèn)識不謀而合［16］。于琦［17］等對中醫(yī)藥治療 AD結(jié)合文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對AD的辨證分型以腎虛和痰癥最為多見，治療多采用補腎、開竅的藥物。王永炎院士［18］提出“毒損腦絡(luò)”理論，認(rèn)為內(nèi)生濁毒系臟腑功能和氣血運行失常，使體內(nèi)的病理產(chǎn)物不能及時排除，蘊積過多而生成“老年呆病”。

黃剛［19］把AD分為：陰虛虧損型、陽氣耗竭型、混合型（即心腎不交型）3型。對于陰虛虧損型，采用填精補腎法治療，要旨為：早補心腎，夜補肝腎，補養(yǎng)結(jié)合，平衡補腎，早補心腎法以天王補心丹加減，夜補肝腎方用六味地黃丸化裁；對于陽氣耗竭型采用活血化瘀法治療，一般以桃紅四物湯為主方隨證加減，亦可用血府逐瘀湯、補陽還五湯化裁；對于混合型則采用上清中和下利法治療，上清選用牛黃清心丸、紫雪丹、至寶丹，中和方選平陳散、龍牡湯或參苓白術(shù)散加減，下利法是指通利二便，祛邪排毒，開鬼門發(fā)汗清毒。

劉勇［20］等采用復(fù)方丹參滴丸治療輕中度AD。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，復(fù)方丹參滴丸能有效改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能和日常生活自理能力，且耐受性好、安全性高，但其作用機制與作用途徑仍需進一步探討。

張光栓［21］等以補腎填精、逐瘀通竅為治療原則，應(yīng)用自擬補腎益智湯聯(lián)合西藥都可喜治療，有效率為97.5%。補腎益智湯方中：熟地、枸杞子、何首烏、鎖陽為補腎填精，當(dāng)歸、川芎、水蛭、田七為活血祛瘀，刺五加、柏子仁為寧心健腦安神，石菖蒲、遠志化為濕濁而開竅，甘草調(diào)和諸藥；都可喜可改善腦神經(jīng)細胞代謝，營養(yǎng)神經(jīng)元。熊靜芳［22］在多奈哌齊治療基礎(chǔ)上加服自擬還少益智湯，組方：黃芪18 g、黃精15 g、熟地20 g、山萸肉12 g、葛根15 g、浙貝母10 g、石菖蒲和肉蓯蓉各15 g、菟絲子24 g、蜂膠12 g、茯苓和淮山藥各15 g，總有效率顯著優(yōu)于單用多奈哌齊治療組。梁健芬［23］等在口服鹽酸多奈哌齊片基礎(chǔ)上加服補腎益智顆粒（熟地黃、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿、石斛、麥冬、茯苓、丹參、地龍各10 g，山茱萸、石菖蒲、遠志、五味子、川芎各6 g，水蛭3 g），觀察組治療后臨床療效優(yōu)于單純服用西藥治療組，說明中西藥聯(lián)合可以更好地改善AD患者的認(rèn)知狀況 ，提高患者生活質(zhì)量 ，同時可以降低西藥的不良反應(yīng) ，保持病情穩(wěn)定。高航［24］以補腎填精、化痰逐瘀為治療原則，發(fā)揮中醫(yī)藥調(diào)補腎陰腎陽、化濕利水、升清降濁、芳香開竅、活血化瘀的優(yōu)勢，自擬補腎降濁湯。中藥補腎瀉濁湯處方：熟地15 g、枸杞15 g、巴戟天12 g、草決明30 g、澤瀉15 g、菖蒲10 g、遠志10 g、丹參30 g、山楂30 g、制首烏20 g、川芎10 g、當(dāng)歸10 g，水煎服，每日1劑，分3次飯前服用；聯(lián)合西藥都可喜，可改善腦神經(jīng)細胞代謝，營養(yǎng)神經(jīng)元；同時口服維生素E以加強抗氧化作用。經(jīng)治療，患者的基本生活能力大多有改善。傅凱麗［25］等以“益腎化濁方”治療輕度AD患者，組方為淫羊藿9 g、補骨脂10 g、制何首烏10 g、女貞子9 g、黃芪10 g、川芎6 g、石菖蒲6 g，結(jié)果顯示益腎化濁方對輕度AD（腎虛證）患者的中醫(yī)癥狀有明顯改善作用，對認(rèn)知功能及日常生活能力有一定改善作用。尹漾陽［26］等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，由半夏、茯苓、姜南星、橘紅、枳實、竹茹、人參、石菖蒲加生姜組成的滌痰湯加減對治療AD有確切療效。而桑鋒等［27］以腦復(fù)康治療30例AD患者為對照組，采用石菖蒲15 g、郁金30 g、膽南星12 g、法半夏12 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、天麻12 g、酸棗仁30 g、益智仁10 g、丹參20 g、陳皮10 g、甘草6 g自擬方組為治療組治療30例AD患者，結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對照組。歐陽頎［28］等采用針刺法治療AD，取百會（或四神聰）、腎俞為主穴，關(guān)元、太沖、三陰交（或足三里）為配穴，主穴接G－6805電針，連續(xù)波，頻率2～4次／min，每日治療1次，針刺6 d，休息1 d。連續(xù)治療8周后，采用長谷川癡呆評定量表（HDS）評價療效，有效率為62.5%。

周友龍等［29］認(rèn)為，針灸治療老年性癡呆的主要作用途徑有：（1）通過激活大腦皮層的海馬區(qū)、內(nèi)嗅區(qū)、扣帶回、顳葉、額葉等與認(rèn)知、記憶、智能等精神活動關(guān)系密切的區(qū)域，從而增加這些區(qū)域內(nèi)的乙酰膽堿受體數(shù)量，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，從而保護受損的腦細胞；（2）改善AD患者的血流變，增加大腦皮層的血液灌注；（3）提高大腦對O2和葡萄糖的利用率，增強大腦能量代謝。

俞璐等［30］將AD患者分為中藥組和西藥組進行治療，中藥組給予補腎方，挾痰、挾瘀者分別加用礞石滾痰丸、血府逐瘀膠囊治療；西藥組給予鹽酸多奈哌齊治療。結(jié)果顯示中藥組和西藥組AD患者經(jīng)過治療后，其病情都得到一定程度的改善。因此，中醫(yī)辨證治療方案對改善AD患者的生活質(zhì)量、延緩其病情進展具有一定的積極作用。傳統(tǒng)的中藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多方式的作用機制，這些作用機制被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸闡明，如有研究［31］報告指出，銀杏內(nèi)酯可顯著改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，抑制神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，提高ChAT的活性；遠志能改善模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，其作用機制與有效降低乙酰膽堿酯酶（AchE）活性有關(guān)。黃芩的提取物黃芩苷元［32］和丹參的提取物丹酚酸B［33］能抑制 Aβ原纖維的形成，降解Aβ原纖維，拮抗Aβ的神經(jīng)毒性。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)［34］單味藥中大豆提取物、海風(fēng)藤、五味子、葛根、石杉堿甲、人參、枸杞、鎖陽、淫羊藿、何首烏、女貞子、鉤藤提取物等亦具有治療AD的作用；一些復(fù)方制劑治療AD并非以“補腎活血”為原則，但也取得了一定的治療效果，例如復(fù)方田七益智顆粒通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)；復(fù)方地黃湯、黃連解毒湯和苓桂術(shù)甘湯通過減輕炎癥與免疫反應(yīng)；補腎化痰方和蘇合香丸通過抑制Aβ過度沉積及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，治療AD均有一定效果［35］。

何謂中西醫(yī)結(jié)合，定義不力，用中醫(yī)辨證論治的處方藥和采用現(xiàn)代方法提取中藥的某些物質(zhì)治療中醫(yī)和西醫(yī)論治的一些疾病同樣有效，這似乎增添了對中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)涵的解釋。

2.2 西醫(yī)治療 目前，西醫(yī)對AD的治療已進入到基因、分子層面，相應(yīng)的治療藥物還在被不斷研發(fā)，但一些藥物治療AD的療效仍差強人意。

西醫(yī)治療AD的藥物主要分為兩類。一線類是AchE抑制劑，此類藥物在突觸間隙能阻斷乙酰膽堿降解、增加乙酰膽堿濃度，提高神經(jīng)傳遞能力；另一類藥物是作用于神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的細胞保護劑，可延緩腦神經(jīng)元變性過程，阻斷β－淀粉樣蛋白形成并抑制其神經(jīng)毒性，保護或修復(fù)神經(jīng)元，達到防治AD的目的［36］。基于"膽堿能假說"而開發(fā)出的AChE抑制劑如美曲膦酯、他克林等，經(jīng)臨床證實僅對輕度至中度的AD患者有效，但其可產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)并易產(chǎn)生耐藥性，故尋找高效、低毒的多重結(jié)合位點的AChE抑制劑和設(shè)計多重作用靶標(biāo)的多功能抑制劑成為現(xiàn)在研究的方向。Carlier［37］等以石杉堿甲為母體，按照簡單的等排原理將其簡化為取代喹啉酮，并將簡化體進行二聚化，嘗試將簡化體與他克林進行雜交，同時對橋連部分的碳鏈長度進行優(yōu)化，所得到的最高活性的化合物對AChE的抑制活性分別是他克林和石杉堿甲的25倍和13倍。作為AD的兩個重要致病蛋白，Aβ和Tau蛋白已經(jīng)成為AD的早期診斷和治療研究的靶點。目前AD患者腦積液中Aβ和Tau水平已經(jīng)可以作為臨床AD早期鑒別診斷和病理進展程度的一個重要指標(biāo)［38］。研究表明［36］，通過激動α－分泌酶、抑制β分泌酶、調(diào)控γ分泌酶復(fù)合體可以達到促進神經(jīng)細胞發(fā)育、減少Aβ的產(chǎn)生的目的。

現(xiàn)在，AChE抑制劑仍然是治療AD的首選，鈣離子拮抗劑和抗氧化藥也有一定療效，非甾體抗炎藥只用作輔助治療。由于對AD患者的Aβ產(chǎn)生、聚集、沉積機制還不甚明了，所以，用于防止Aβ合成、沉積的藥物療法及基因治療、激素治療、免疫治療等仍需進一步研究。

3 AD的護理

AD的護理至關(guān)重要，對有輕中度AD癥狀的患者應(yīng)鼓勵其做力其所能的體力活動，多動手、動腦，要減少其不良應(yīng)激；對重度AD患者還應(yīng)該啟動科學(xué)的護理措施，這對于提高AD患者的生存質(zhì)量、延緩疾病的進程具有重要意義。AD患者的護理包括：（1）加強心理護理；（2）加強對患者生活的活動訓(xùn)練；（3）堅持合理的飲食原則，保證攝人充足的營養(yǎng)；（4）加強生活護理，包括精神調(diào)養(yǎng)、起居調(diào)養(yǎng)、褥瘡預(yù)防等。護理的方法和措施本文不再贅述。

4 結(jié) 語

AD的防治是一個復(fù)雜而有待急迫解決的問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AD的研究已經(jīng)進入到基因、分子水平，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍不能正確、完整地揭示其確切的病因和發(fā)病機制，與之相應(yīng)的藥物治療也僅在部分患者中起到改善癥狀的作用，無法從根本上解除病患。中醫(yī)對AD的治療是基于對于病機的辨證論治，顯示了中醫(yī)學(xué)的總體觀念優(yōu)點，但迄今，中醫(yī)對AD的治療效果也差強人意。將中西醫(yī)有機結(jié)合診治，將彰顯各自優(yōu)勢，想必會對AD的診治顯示出重要的臨床意義。

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