王帥 陳永法 于博

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京211198）

20 世紀(jì)60 年代的“沙利度胺”悲劇事件導(dǎo)致許多國家開始在國家公共衛(wèi)生服務(wù)部門建立機(jī)構(gòu)，收集、登記、評(píng)估藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告。此后，逐漸過渡至藥物警戒領(lǐng)域[1]。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展和變革，西方發(fā)達(dá)國家如美國、歐盟的ADR 監(jiān)測(cè)體系已經(jīng)日趨成熟、完善，成為眾多發(fā)展中國家在ADR 監(jiān)測(cè)領(lǐng)域仿效的對(duì)象。

近10 年，國際ADR 監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究成果主要集中在對(duì)藥物ADR 信息的有限性、藥物警戒信息處理中存在的尚無法解決的問題、藥物警戒面臨的公眾挑戰(zhàn)、不同ADR 監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較、以及ADR 監(jiān)管完善策略等方面的探討，我國學(xué)者可在相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行研究借鑒。

1 藥物ADR 信息的有限性

目前藥品ADR 監(jiān)管中，主要缺乏以下兩方面的ADR信息，而這會(huì)大大降低藥品安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)準(zhǔn)確量化ADR風(fēng)險(xiǎn)的能力。

1.1 缺乏評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

目前，搜集上市前藥物信息的主要方法是控制臨床試驗(yàn)。上市前臨床試驗(yàn)分為三個(gè)階段，第三階段的研究通常要雙倍的盲法隨機(jī)試驗(yàn)，這被認(rèn)為是確定治療方法和結(jié)果之間是否有因果關(guān)系的最嚴(yán)格的方法。然而，在監(jiān)管藥物安全時(shí)，這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)是不樂觀的。由于試驗(yàn)患者人數(shù)的限制，一般不可能確認(rèn)很少發(fā)生的ADRs。短期臨床持續(xù)時(shí)間較短，因此很難監(jiān)測(cè)出長期用藥才會(huì)出現(xiàn)的ADR。臨床試驗(yàn)的另一限制因素則是進(jìn)行藥物測(cè)試的人群，而臨床試驗(yàn)參與者不能代表未來的用藥人群[2]。

因此，很難將臨床試驗(yàn)中獲得的結(jié)果推廣到廣泛人群中[3]，尤其是老人、婦女和少數(shù)民族[4-5]。為研究罕見ADRs、長期用藥才會(huì)發(fā)生的ADRs 和發(fā)生在特殊人群的ADRs，嚴(yán)密的上市后藥物監(jiān)管是必須的[2]。

1.2 缺乏兒童ADR 信息

如今，用于兒科藥物安全的綜合信息十分缺乏。已有研究確定可能導(dǎo)致兒童發(fā)生ADR 的因素眾多，如年齡小、服用多種藥物、住院時(shí)間短、病情危重，以及使用未注冊(cè)藥物或者超說明書用藥等。此外，據(jù)研究顯示，成人ADR 數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)兒童ADR 是不可靠的，兒童ADR 已成為全球性的重大公共健康問題[6]。

2 藥物警戒信息處理中存在尚無法解決的問題

2.1 無法處理人口因素

由于會(huì)產(chǎn)生昂貴成本，在藥物警戒信息處理中人口因素并沒有根據(jù)年齡和性別等進(jìn)行分層。但是處理人口因素十分重要，一方面可提供將分層人口因素進(jìn)行對(duì)比研究的見解；另一方面，可用于指導(dǎo)進(jìn)一步研究，如臨床試驗(yàn)中的患者選擇[7]。

2.2 無法處理復(fù)雜的聯(lián)合用藥

雖然專家建議服用單一藥物治療疾病，但是服用多種藥物，尤其是多種心理藥物治療疾病的現(xiàn)象仍然有所增加[8]。這種復(fù)雜的協(xié)同作用可能涉及到幾種藥物和幾種ADR。例如，如果（d1，d2，e）有潛在的藥物相互作用，應(yīng)該比較（d1，d2，e）、（d1，e）和（d2，e）的各自優(yōu)勢(shì)，即為研究有效的藥物組合，有必要分析同時(shí)服用的幾種藥物之間的相互作用，比較分析各種藥物組合的優(yōu)缺點(diǎn)，查明引發(fā)ADR 的根本原因[7]。

2.3 無法提供完整信息

由于藥物警戒信息包含許多資源偏差，所以應(yīng)該在患者相關(guān)群體沒有隱瞞額外信息的情況下將潛在信號(hào)提交專家，但目前還無法很好地實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，不能提供較為完整的藥物警戒信息[7]。

3 藥物警戒面臨來自公眾的眾多挑戰(zhàn)

3.1 公眾對(duì)制藥行業(yè)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)缺乏信心

公眾在監(jiān)管機(jī)構(gòu)或行業(yè)能為其提供安全產(chǎn)品的問題上缺乏自信[9]。許多擔(dān)憂都與不能及時(shí)向公眾提供信息有關(guān)。在公眾心里，制藥業(yè)正處于一個(gè)存在嚴(yán)重問題、需要被澄清和盡可能改善自身形象的境地[10]。提高公眾對(duì)制藥行業(yè)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的信心是當(dāng)務(wù)之急[11]。

3.2 公眾認(rèn)為藥品安全監(jiān)管決策受到商業(yè)利益影響

公眾認(rèn)為行業(yè)的商業(yè)目標(biāo)嚴(yán)重影響了藥品注冊(cè)和安全監(jiān)管的決策。許多公眾相信決策是出于政治原因而不是公眾健康原因，遇到藥品安全問題時(shí)，該問題就會(huì)特別敏感，公眾很容易就不安全產(chǎn)品指責(zé)管理部門或企業(yè)的決策[11]。

3.3 公眾質(zhì)疑藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)缺乏審核機(jī)制

公眾質(zhì)疑監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及行業(yè)在減少藥物治療風(fēng)險(xiǎn)上缺乏相關(guān)的審核機(jī)制或程序。制藥行業(yè)中作出藥物安全信號(hào)決策、特定藥物安全問題決策及其分析的方式是不公開的，哪些信號(hào)正在接受監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)的評(píng)審，哪些信號(hào)被拒絕，通過各種方法分析得出哪些信號(hào)是積極的，都是秘密信息，連醫(yī)師都不了解或未參與到正在開展的安全工作當(dāng)中，更不用說公眾[11]。

4 對(duì)不同ADR 監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較

目前，國外已有很多學(xué)者對(duì)ADR 監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)越性和局限性進(jìn)行研究比較，以期為合理使用不同的監(jiān)測(cè)方法提供指導(dǎo)，以下為國外學(xué)者研究較為集中的ADR 監(jiān)測(cè)方法。

4.1 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)

有國外研究顯示，在眾多ADR 監(jiān)測(cè)方法中，自發(fā)報(bào)告是最有效的、使用最廣泛、成本最低的方法，主要是對(duì)新的、罕見的和嚴(yán)重的ADR 信息進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)[2]。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)涉及到的主要利益者有醫(yī)師、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)。醫(yī)師以及越來越多的藥師和患者向ADR 監(jiān)測(cè)部門或藥物警戒中心報(bào)告疑似ADR[12-14]。但自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍具局限性：第一，ADR 數(shù)據(jù)庫內(nèi)存在重復(fù)報(bào)告[15]；第二，ADR 報(bào)告不足，報(bào)告的真實(shí)程度未知[16]；第三，缺少規(guī)定報(bào)告質(zhì)量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或者指南；第四，臨床試驗(yàn)中獲得的ADR 報(bào)告可能缺乏廣泛的代表性。

4.2 重點(diǎn)監(jiān)測(cè)

重點(diǎn)監(jiān)測(cè)可使用處方數(shù)據(jù)來確認(rèn)用藥患者，詢問用藥患者在用藥期間出現(xiàn)的ADR 及發(fā)生時(shí)間[17]。其優(yōu)勢(shì)在于：第一，通過重點(diǎn)監(jiān)測(cè)獲得的數(shù)據(jù)或其他結(jié)果未受到臨床試驗(yàn)的選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)的影響，消除了選擇偏差；第二，因?yàn)橹攸c(diǎn)監(jiān)測(cè)以事件監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)，因此能確認(rèn)尚未被懷疑的藥品不良事件的信號(hào)；第三，由于重點(diǎn)監(jiān)測(cè)方案能消除不良事件的發(fā)病率，所以能量化某些ADR 的風(fēng)險(xiǎn)。而該方法的局限性在于無法得知未向醫(yī)師報(bào)告的ADR 比例，另外，研究得出的報(bào)告事件發(fā)生率并不是真實(shí)發(fā)生率[2]。

4.3 藥物流行病學(xué)研究

藥物流行病學(xué)研究可為研究藥物安全信號(hào)提供有用信息，主要用于藥品上市后監(jiān)管，包括系列案件研究、長期趨勢(shì)研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究[18-20]。系列案例研究通常是在沒有對(duì)照組的情況下，描述出現(xiàn)相同ADR 或使用同種藥物的一組患者。長期趨勢(shì)研究可以與某些藥物在特定人群的使用聯(lián)系起來，有助于初步探索某假定。病例對(duì)照研究在罕見疾病ADR 的研究中大有用處。隊(duì)列研究通常比較使用藥物和未使用該藥物的人。由于具有信息搜集的前瞻性，隊(duì)列研究有益于減少藥品召回的偏差，但是隊(duì)列研究通常需要大量的人參與、花費(fèi)較長時(shí)間才能完成[15]。在實(shí)踐中，被動(dòng)監(jiān)測(cè)受到報(bào)告數(shù)量不足、質(zhì)量差異大等因素的限制[21]，而且分析得出的結(jié)果在更廣泛的人群中不一定適用。

4.4 數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)庫共享

通過數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)庫資源的共享，用于ADR 信號(hào)監(jiān)測(cè)與分析的數(shù)據(jù)跨度更大、覆蓋范圍更廣，更有利于發(fā)現(xiàn)ADR 信息，監(jiān)測(cè)更有效，而且數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)庫鏈接的成本低、價(jià)格便宜[2]。

4.5 其他監(jiān)測(cè)方法

除上述ADR 監(jiān)測(cè)方法外，還有觀測(cè)研究和疾病監(jiān)測(cè)。觀測(cè)研究主要用于信號(hào)分析，費(fèi)用昂貴，且通過該方法發(fā)現(xiàn)新信號(hào)的能力是有限的；而疾病監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)新ADR 信號(hào)的最后一道屏障，該方法在持續(xù)監(jiān)測(cè)藥物發(fā)病率上具有優(yōu)勢(shì)。為更好地實(shí)現(xiàn)疾病監(jiān)測(cè)過程，可以在社區(qū)對(duì)某疾病進(jìn)行連續(xù)登記，并運(yùn)行一個(gè)連續(xù)的病例控制網(wǎng)絡(luò)[21]。

5 完善ADR 監(jiān)測(cè)體系的策略

5.1 引入藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度

基于目前ADR 監(jiān)測(cè)信息（如評(píng)估藥物風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)） 的缺乏會(huì)導(dǎo)致藥品安全監(jiān)管存在重大隱患的現(xiàn)狀，國外學(xué)者提出應(yīng)在上市后監(jiān)測(cè)中引入風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是風(fēng)險(xiǎn)管理制度的重要體現(xiàn)形式，其主要包括識(shí)別、定性、防止或最大限度地降低與醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃可以在某產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)間提交，例如，在預(yù)授權(quán)和授權(quán)后階段。此外，在以下情況下應(yīng)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃：所有新活性物質(zhì)、已有產(chǎn)品的重大變化，已有產(chǎn)品用于新人群，重大新適應(yīng)證以及確認(rèn)存在非預(yù)期的危害時(shí)[22]。

5.2 提高兒童用藥安全性

基于目前令人堪憂的兒童ADR 監(jiān)管狀況，美國和歐盟學(xué)者建議應(yīng)從以下三方面著手改善兒童用藥的藥物安全性：第一，進(jìn)行兒童藥物臨床試驗(yàn)。在人們了解更多成人療效的信息之前，兒童不應(yīng)該再受到潛在ADR 的威脅；第二，通過電腦預(yù)先錄入的數(shù)據(jù)評(píng)估ADR 的因果關(guān)系，建立有效的評(píng)估ADR 因果關(guān)系的機(jī)制或程序；第三，通過實(shí)施積極主動(dòng)的措施，改善自發(fā)ADR 報(bào)告體系[6]。

5.3 強(qiáng)調(diào)透明度、凸顯患者的主體作用

面對(duì)公眾對(duì)藥物安全監(jiān)管的眾多質(zhì)疑，藥品安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提高藥物警戒的透明度，同時(shí)重視和提升患者在藥物警戒中的作用。

一方面，應(yīng)強(qiáng)調(diào)透明度在藥物警戒中的重要性，增加ADR 監(jiān)測(cè)的透明度。如臨床試驗(yàn)注冊(cè)將允許追蹤必要的臨床試驗(yàn)，以確保為公眾利益的全面和公正的報(bào)告[23]。另一方面，應(yīng)逐步凸顯患者在藥物警戒中的作用。患者是藥品使用者，以安全的方式使用藥品是藥物警戒活動(dòng)的最終目的。越來越多的國家允許患者向自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告ADR。歐盟委員會(huì)也強(qiáng)調(diào)患者在自發(fā)報(bào)告中的重要作用[24]。未來應(yīng)讓越來越多的患者和患者組織參加到藥物警戒中，尤其在涉及到風(fēng)險(xiǎn)溝通時(shí)[25-26]。

5.4 樹立藥物警戒的關(guān)鍵價(jià)值觀

為了跟隨社會(huì)發(fā)展的腳步，藥物警戒和其方法需要繼續(xù)發(fā)展。國外學(xué)者認(rèn)為，藥物警戒的關(guān)鍵價(jià)值觀應(yīng)當(dāng)是卓著（最好的可能結(jié)果）、科學(xué)方法和透明度；而追求卓著的5 個(gè)要素應(yīng)當(dāng)是面向過程的最好證據(jù)、強(qiáng)有力的科學(xué)決策工具、提供公眾健康保護(hù)的有效工具、科學(xué)發(fā)展以及審計(jì)[27]。

綜合分析近10 年來國際上在ADR 監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的研究成果，可以發(fā)現(xiàn)，西方發(fā)達(dá)國家學(xué)者試圖找出目前限制ADR 監(jiān)測(cè)發(fā)展的主要瓶頸，面臨的各種問題，以及對(duì)不同ADR 監(jiān)測(cè)方法、技術(shù)的優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)進(jìn)行比較，并進(jìn)一步提出不斷完善監(jiān)測(cè)方法的思路。我國學(xué)者在未來研究如何完善我國ADR 監(jiān)測(cè)體系時(shí)，可在結(jié)合我國具體國情的基礎(chǔ)之上，借鑒西方研究學(xué)者認(rèn)為的影響ADR 監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵方面，應(yīng)該注意和改進(jìn)的領(lǐng)域，以及先進(jìn)的ADR 監(jiān)測(cè)技術(shù)，如ADR 監(jiān)測(cè)需要患者的積極參與、應(yīng)注重對(duì)人口因素的處理、應(yīng)積極研究并應(yīng)用藥物流行病學(xué)方法來評(píng)價(jià)藥物與ADR 的因果關(guān)系，以及引入藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等，以使我國ADR 監(jiān)測(cè)建設(shè)具有前瞻性，更好地與國際發(fā)達(dá)國家接軌。

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