吳曼，李海濤，劉鐵楠

脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(1ipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年來被廣泛關(guān)注的與動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦血管病密切相關(guān)的磷脂酶家族分子，本文對(duì)Lp-PLA2的生物學(xué)特征及其與動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 Lp-PLA2生物學(xué)特征

LP-PLA2又稱為血小板激活因子乙酰水解酶(PAFAH)，是由441個(gè)氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，屬于磷脂酶家族，分子量50kDa［1］。人血清LP-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成分泌［2］，并受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，如γ干擾素和脂多糖抑制其分泌，而血小板活化因子(PAF)促進(jìn)其分泌［3］。LP-PLA2依據(jù)其存在部位、底物特異性、輔助因子的需求和生理學(xué)作用等分為四類［4］:①分泌型;②胞漿型;③非鈣離子依賴型;④其他類型。在血漿中，約80%的LP-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)尤其是小而密的LDL結(jié)合，其中帶負(fù)電荷的未被氧化修飾的LDL顆粒中LP-PLA2含量和活性更高(高膽固醇血癥會(huì)改變二者的結(jié)合率)［5］。其余20%與高密度脂蛋白(HDL)或極低密度脂蛋白(VLDL)結(jié)合。聯(lián)合應(yīng)用原位雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，兔和人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞可表達(dá)更高水平的LP-PLA2mRNA和蛋白［6］。

2 Lp-PLA2促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊的穩(wěn)定性中起著重要作用［7］。Lp-PLA2作為近年來發(fā)現(xiàn)的與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的炎癥因子，它不僅具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)循環(huán)中Lp-PLA2的水平還與動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［8］。

LDL氧化修飾是動(dòng)脈粥樣硬化早期病理生理改變的重要步驟。在LDL顆粒內(nèi)部，Lp-PLA2水解氧化修飾的磷脂酰膽堿，產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)和氧化脂肪酸(OxFA)，這兩種產(chǎn)物均作為炎性調(diào)質(zhì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［9］。LysoPC是氧化LDL(oxLDL)中主要的活性脂質(zhì)成分，作為一種強(qiáng)效的單核細(xì)胞趨化因子，LysoPC通過下列途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［9-10］:①作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞:上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-l(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)以及單核細(xì)胞趨化蛋白-l(MCP-1)的表達(dá)和釋放;通過活化Ca2+依賴性PLA2促進(jìn)花生四烯酸的釋放，形成炎性調(diào)質(zhì);損傷內(nèi)皮細(xì)胞的通透遷移功能，降低一氧化氮(NO)依賴的血管舒張功能;通過其細(xì)胞毒作用促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Yang等［11］研究認(rèn)為，LP-PLA2是人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的強(qiáng)效預(yù)測(cè)分子。②作用于血管平滑肌細(xì)胞:上調(diào)MCP-l的表達(dá)和釋放，促進(jìn)血管壁炎癥反應(yīng);活化NADPH氧化酶，導(dǎo)致活性氧依賴性細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化;增加生長(zhǎng)因子基因表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡。③作用于單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞:上調(diào)白介素-1β(IL-1β)、Ca2+依賴性LP-PLA2的表達(dá)，增加花生四烯酸的釋放;增加炎癥細(xì)胞的趨化性;增加細(xì)胞的通透性和凋亡。因此LysoPC是通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞黏附分子，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的;隨著斑塊的發(fā)展，LysoPC可進(jìn)一步促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，增加斑塊破裂和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。OxFA的促動(dòng)脈粥樣硬化作用主要是通過增加細(xì)胞的通透性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等細(xì)胞毒作用實(shí)現(xiàn)的［10］。

在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2的兩個(gè)主要來源現(xiàn)已明確:一是循環(huán)中與LDL結(jié)合的Lp-PLA2經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)膜直接進(jìn)入內(nèi)膜下粥樣硬化病灶中;二是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)新合成。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病灶中，纖維帽較薄的斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞可表達(dá)高水平的Lp-PLA2，提示Lp-PLA2可能增加斑塊的易損性和促進(jìn)斑塊破裂［12］。

研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊中巨噬細(xì)胞表達(dá)的Lp-PLA2活性增加，而應(yīng)用Lp-PLA2抑制劑后，oxLDL產(chǎn)生LysoPC和OxFA減少，導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化性受到抑制，同時(shí)可抑制巨噬細(xì)胞的凋亡［9］。

3 Lp-PLA2與冠心病的診斷

炎癥反應(yīng)已成為公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的核心因素。近年來，越來越多的證據(jù)表明LP-PLA2與心血管事件的發(fā)生關(guān)系密切，為冠心病的診療提供了一個(gè)新的手段。

劉甲興等［13］通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清 Lp-PLA2活性顯著增高，與TC、LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;血清Lp-PLA2活性隨冠脈病變支數(shù)的增加而增加，但與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定程度無(wú)關(guān)［14］。何晨等［15］研究也同樣證實(shí)血清Lp-PLA2濃度隨冠脈病變支數(shù)增加而增加，而與斑塊穩(wěn)定性上可能并無(wú)關(guān)聯(lián)。ARIC(Atheroscle-rosis Risk in Communities)研究以健康人群為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)冠心病患者Lp-PLA2和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著高于對(duì)照組，在調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之后，Lp-PLA2與冠心病的關(guān)系減弱，但對(duì)于LDL-C低于130 mg/dl的患者，Lp-PLA2和CRP都與冠心病呈顯著獨(dú)立相關(guān);Lp-PLA2和CRP水平均高者，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)最高;提示在LDL-C較低的患者中，Lp-PLA2和CRP水平的檢測(cè)有助于識(shí)別發(fā)生冠心病的高危個(gè)體［16］。

4 Lp-PLA2與冠心病的治療

Reddy等［17］研究發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)化藥物治療基礎(chǔ)上通過改善生活方式，再輔以運(yùn)動(dòng)療法，Lp-PLA2的水平較起始水平顯著下降并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且其水平的下降與低密度脂蛋白水平的下降關(guān)系并不相關(guān)。PROVE IT-TIMI 22研究中，兩組患者分別服用阿托伐他汀80 mg/d和普伐他汀40 mg/d，分別于基線狀態(tài)和急性冠脈綜合征30 d后測(cè)定Lp-PLA2活性水平;結(jié)果顯示，阿托伐他汀組Lp-PLA2水平降低20%，而普伐他汀組升高3.6%;調(diào)整動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素、治療、治療后的低密度脂蛋白、CRP后發(fā)現(xiàn)，高Lp-PLA2活性水平患者發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)性明顯增加，提示大劑量他汀類藥物治療不僅可以強(qiáng)化降脂，還可以通過降低LP-PLA2來降低再發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)性，Lp-PLA2水平降低程度與心血管事件危險(xiǎn)性成獨(dú)立相關(guān)［18］。

上述研究表明，LP-PLA2不僅可作為抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的療效指標(biāo)，還有望成為治療的新靶點(diǎn)，從而開發(fā)出治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的新藥。目前新開發(fā)的Lp-PLA2抑制劑已經(jīng)開始臨床研究。有研究［19］顯示，LP-PLA2抑制劑可呈劑量依賴性抑制健康志愿者體內(nèi)LP-PLA2的活性，甚至對(duì)于行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，應(yīng)用LP-PLA2抑制劑后血漿和斑塊組織內(nèi)的Lp-PLA2活性也呈劑量依賴性抑制，酶活性可降低達(dá)80%。Serruys等［20］研究發(fā)現(xiàn):以Lp-PLA2抑制劑Darapladib和安慰劑治療冠心病患者，Darapladib組Lp-PLA2活性被抑制59%;與安慰劑組相比，Darapladib可以防止壞死核的進(jìn)展，從而消除了斑塊易損的一個(gè)關(guān)鍵因素;采用血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)安慰劑組壞死中心較實(shí)驗(yàn)組體積擴(kuò)大，粥樣硬化斑塊壞死中心的改變表明連續(xù)的Darapladib治療有效;在壞死中心體積最大的部位，Darapladib同樣使粥樣硬化斑塊壞死中心的擴(kuò)大受到了抑制，而斑塊壞死中心是決定斑塊易破裂性的關(guān)鍵指標(biāo);該表明Darapladib一定程度上穩(wěn)定斑塊，減少心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，越來越多的研究已證實(shí)Lp-PLA2系心腦血管疾病的危險(xiǎn)因子，有望成為心腦血管事件預(yù)測(cè)和心血管病治療療效觀察的有用指標(biāo)。Lp-PLA2的確切作用及機(jī)制將成為今后進(jìn)一步深入研究的熱點(diǎn)。Lp-PLA2特異性抑制劑的開發(fā)有望為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的預(yù)防及治療開辟一條新途徑，也進(jìn)一步證實(shí)了Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，抑制其活性能減少高危斑塊的形成，從而降低心源性猝死、心肌梗死、急性冠脈綜合征等心血管事件的發(fā)生率。

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