吳學(xué)賓(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100038)

低分子肝素(LMWH)的抗凝血作用已耳熟能詳，但對其在非抗凝血方面的作用卻鮮為人知。本文僅就LMWH在非抗凝血作用方面的部分進(jìn)展予以綜述，供讀者參考。

1 在產(chǎn)科及妊娠方面的作用

將良性子宮脫垂或子宮肌瘤患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與黃體酮和17β雌二醇共同進(jìn)行培養(yǎng)蛻膜，分別加入人凝血酶、人FXa、普通肝素(UFH)、硫酸葡聚糖及4種不同商品的LMWH，在第3 d檢測胰島素樣生長因子(IGF-I)，第12 d檢測重組人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)和催乳素(PRL)濃度。發(fā)現(xiàn)凝血酶和FXa與單用激素相比，明顯增加了IGF-I的分泌，硫酸葡聚糖和肝素同樣可以刺激IGF-I和PRL而抑制IGFBP-1，表明肝素對子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的作用是不依賴其抗凝血作用的;UFH和不同商品的LMWH比較也具有相同的作用，但LMWH的作用略低于UFH。IGF-I的分泌與肝素呈劑量依賴效益，這種劑量依賴性即使是在超生理劑量的肝素下，其IGF-I的分泌也是一個常數(shù)，說明肝素對人子宮內(nèi)膜的作用是一個直接的效益而不是通過交互分子形成復(fù)合物發(fā)揮生理效應(yīng)的［1］。在LMWH和補體C1亞單位C1q之間具有的介導(dǎo)作用，要比起始時對抗X因子活性高4倍，顯示LMWH和C1q之間的介導(dǎo)作用是具有獨立的抗炎和防止流產(chǎn)的作用［2］。

Berker等［3］將連續(xù)2次卵泡內(nèi)單精子注射-胚胎移植術(shù)(ICSI-ET)失敗的患者分為LMWH治療組104例，對照組103例。發(fā)現(xiàn)LMWH組其臨床妊娠率(CPR)、活產(chǎn)率(LBR)、著床率和多胎率分別為34.6%、30.7%、22.6%和41.6%，對照組則分別為33.9%、29.1%、21.1%和42.8%，2組比較無顯著差別。而對于3次及以上植入失敗(RIF)患者的CPR、LBR、著床率和多胎率，LMWH組(n=48)和對照組(n=43)分別為35.4%、31.2%、21.1%、23.5% 和 27.9%、23.2%、15.8%、25.0%，雖然比值較高，但差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。

將72例有嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥和胎盤血管病變患者進(jìn)行回顧性對照研究［4］，LMWH組32例和非LMWH組40例，結(jié)果顯示LMWH組嚴(yán)重的先兆子癇、胎兒生長限制(FGR)、大于20周的胎死率、胎盤早剝的發(fā)生率以及總體不良結(jié)果分別為3.13%、6.25%、0%、0%和 9.4%;對照組則分別為 20%、22.5%、2.5%、15%和60%，除FGR和大于20周胎死率外，其他結(jié)果均具有顯著差異。表明用LMWH治療的妊娠期婦女，可以有效地減低嚴(yán)重的胎盤早剝和先兆子癇的風(fēng)險。先兆子癇與胎盤蛋白13(PP13)具有相關(guān)性，但 Grimpel等［5］的研究結(jié)果表明LMWH與PP13無相關(guān)性。

2 對腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移的作用

薈萃分析29位作者進(jìn)行的38項關(guān)于肝素/低分子肝素對癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移影響的實驗，包括將人、兔或鼠的乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌和骨肉瘤等腫瘤細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)，再將不同劑量UFH/LMWH在腫瘤細(xì)胞注入前24 h至后24 h的不同時間內(nèi)予以靜脈、皮下或腹腔注射，觀察肝素對腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果顯示38項55組試驗中，僅有6項8組實驗無影響，其余32項42組實驗均顯示肝素降低了腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移作用，而且其作用呈時間和劑量依賴關(guān)系［6］。進(jìn)一步的研究證實肝素抗腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)機制與抑制肝素酶、阻斷P-選擇素和L-選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附作用以及抑制血管增生有關(guān)。P-選擇素可廣范地結(jié)合肝素硫酸和肝素片段，而L-選擇素則需要和更特定的序列相識別，雖然在黏蛋白樣分子上結(jié)合的唾液酸路易斯X模式被認(rèn)為是選擇素之間的一個共享配體，但其交互作用卻十分微弱，提示肝素-選擇素交互作用的機制涉及積聚陰離子補丁而不是線性的寡聚糖序列［7］。LMWH還可以干擾整合素 α4β1(VLA-4)與VCAM-1的交互作用并抑制VLA-4的交互作用，通過血小板整合素αⅡbβ3介導(dǎo)而抑制黑色素瘤細(xì)胞-血小板之間的交互作用，抑制凝血酶依賴的蛋白酶激活受體1(PAR1)的活性，從而進(jìn)一步抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞活性以及L-選擇素和P-選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞間的黏附作用。CD24作為P-選擇素的配體，也參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，LMWH抑制P-選擇素/CD24之間的交互作用，以防止血小板對腫瘤細(xì)胞的黏附作用［7］。

將肺癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)制成腫瘤轉(zhuǎn)移的動物模型，并將其分為對照組、多配體聚糖組、LMWH組和LMWH+多配體聚糖組。14 d后，將小鼠處死，解剖其肺組織，觀察肺腫瘤灶的形成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組和多配體聚糖組的肺腫瘤灶的形成明顯高于LMWH組和LMWH+多配體聚糖組，表明LMWH有抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，其機制可能和內(nèi)皮細(xì)胞多糖有關(guān)。肝素多糖的硫酸乙酰肝素鏈?zhǔn)箤嶒炐阅[瘤的轉(zhuǎn)移下降;LMWH也通過競爭性地與肝素酶或透明質(zhì)酸酶結(jié)合，保護(hù)了這些酶對于血管內(nèi)皮及其屏障功能的損害，從而抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移［8］。

46只用黑色素瘤和胰腺癌瘤細(xì)胞混合培養(yǎng)制成的大鼠模型，23只皮下注射LMWH 200 IU，另23只作為對照組，10 d后分別觀察其微血管的數(shù)量(N)和長度(L)、血管面積分?jǐn)?shù)(AF)、紅細(xì)胞速度(V)、微血管密度(MVD)、血管分形維度和血管周細(xì)胞覆蓋指數(shù)(PCI)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組的N、L和AF均有顯著增生，而LMWH組N、L無明顯變化，AF顯著減少;2組的V在初始階段是增加的，而LMWH組隨時間推移會出現(xiàn)一個早期的下降;MVD和血管分形維度顯著減少，PCI明顯增高。提示LMWH可以抑制腫瘤的血管增殖導(dǎo)致微血管的正?；?］。

3 對血管增殖與血管內(nèi)皮的作用

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在胚胎期的血管生成和新生以及成人的新生血管生成方面具有極為關(guān)鍵的作用，天然的VEGF抑制劑如可溶性VEGF捕獲受體Flt1(sFlt1)參與了VEGF的調(diào)控作用，無論是VEGF降低還是sFlt1升高，都會涉及到臨床上某些疾病如先兆子癇的病理生理過程。硫酸乙酰肝素(HS)蛋白多糖可以結(jié)合sFlt1分泌細(xì)胞，sFlt1各亞型是極好的肝素結(jié)合劑，這種強力的與肝素結(jié)合的能力可能影響其生物活性。sFlt1的主要分泌場所是主動脈弓和胎盤絨毛膜細(xì)胞。Yagel等［10］用LMWH預(yù)防妊娠期婦女凝血功能障礙的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用LMWH妊娠期婦女血清sFlt1的水平要明顯高于未用LMWH妊娠期婦女，其VEGF水平也比sFlt1升高2～4倍，表明機體具有保障VEGF/sFlt1比值的生理反應(yīng)。進(jìn)一步的研究［10］發(fā)現(xiàn)，HS與 sFlt1結(jié)合，形成sFlt1-HS復(fù)合物，沉積在胎盤組織，當(dāng)加入肝素酶時，可增加sFlt1從胎盤中釋放。比較未妊娠的野生型小鼠與過表達(dá)肝素酶轉(zhuǎn)基因小鼠(HTG)，發(fā)現(xiàn)HTG小鼠血清sFlt1水平要比野生型小鼠高2倍;妊娠的野生型HTG小鼠其差別更為顯著，且隨妊娠晚期呈指數(shù)性增高。當(dāng)肝素酶在胎盤絨毛細(xì)胞被中和后，sFlt1與對照組比較其分泌降低35%，表明LMWH具有增加sFtl1從而抑制VEGF的作用。Norrby等［11］分別用 LMWH、表阿霉素和2藥聯(lián)合處理大鼠，并測量其平均微血管擴(kuò)展空間(VA)、微血管長度(MVL)和總的微血管長度(TMVL，VA×MVL)，發(fā)現(xiàn)單用LMWH對血管增殖的刺激作用與劑量呈反相關(guān)，表阿霉素對血管增殖無意義，而LMWH加表阿霉素對血管增殖具有顯著的抑制作用。表明LMWH在活體條件下具有促進(jìn)血管形成的效用，而LMWH聯(lián)合表阿霉素卻可顯著地抑制血管增生，提示活體條件下血管抑制作用是一個藥物的復(fù)合效益。

將275例經(jīng)血管造影或超聲檢查股腘血管超過50%病變的患者用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)治療后，隨機分為2組，分別用阿司匹林和阿司匹林加LMWH進(jìn)行預(yù)防血管再狹窄，觀察血管再生重建和臨床外周血管性病變，發(fā)現(xiàn)血管狹窄發(fā)生率在LMWH組為44%，對照組為50%，無顯著性區(qū)別，嚴(yán)重的外周血管病變發(fā)生率分別為43%和41%，而在嚴(yán)重的肢體缺血患者血管再生LMWH組較對照組顯著降低，分別為45%和72%［11］。

4 對脂肪代謝的作用

對20例慢性血液透析(HD)患者，分別使用 UFH和LMWH，觀察脂蛋白脂肪酶(LPL)的變化，發(fā)現(xiàn)使用LMWH的HD患者，其LPL活性在40和180 min時增高，經(jīng)6個月的研究觀察，在HD開始和結(jié)束時，LPL活性與肝素活性始終存在顯著的相關(guān)性，表明組織的LPL沒有被耗竭;在HD過程中，甘油三酯在LMWH要比UFH高［12］。

將60例平均透析時間為(4.15±0.52)年、平均年齡為(58.54±2.24)歲的血液透析患者分為用UFH預(yù)防組27例、用LMWH預(yù)防組33例，研究觀察時間為12個月。發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)普通肝素比較，LMWH可以顯著降低高密度脂蛋白膽固醇，而對低密度脂蛋白膽固醇則沒有顯著區(qū)別;LMWH在系統(tǒng)灌注和透析液也比UFH有較好的效果，LMWH在女性透析患者可使其血脂得到改善［13］。但Katopodis等［14］將6個血液透析、腹膜透析和健康對照者分成2個治療期，用UFH和LMWH治療，分別在用藥后的1、2、3和4 h測定其總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有試驗組的2個治療期，均只有甘油三酯降低而其他的脂蛋白并不受到影響。

5 對骨代謝的作用

達(dá)納肝素可以抑制成骨細(xì)胞的增值、蛋白合成以及降低骨鈣蛋白和堿性磷酸酶的水平，而磺達(dá)肝素(fondaparinux)卻沒有其效應(yīng)。將成骨細(xì)胞暴露于磺達(dá)肝素中，顯示出線粒體的活性和蛋白的合成要比未暴露于磺達(dá)肝素中顯著增高。反之，肝素、達(dá)納肝素或伊諾肝素的治療相關(guān)的濃度可以降低成骨細(xì)胞基質(zhì)膠原蛋白Ⅱ型的含量和鈣化，而磺達(dá)肝素缺乏相應(yīng)的作用［15］。

Lefkou等［16］系統(tǒng)回顧有關(guān)LMWH對骨骼的影響發(fā)現(xiàn)，普通肝素所致骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率約為2.5% ～5%，而LMWH卻比較罕見且缺乏相應(yīng)的危險度分析。對長期使用LMWH(時間超過3個月)的患者進(jìn)行文獻(xiàn)資料復(fù)習(xí)，結(jié)論很難統(tǒng)一。在包括64組研究報告的2 777例妊娠期婦女中，僅有1例骨質(zhì)疏松性骨折，占0.04%;另一組728例妊娠期婦女，有2例報告發(fā)生骨質(zhì)疏松性椎體骨折。通過測定骨密度(BMD)比較長期使用UFH和LMWH的作用發(fā)現(xiàn)，LMWH的49例患者中有1例(2.3%)發(fā)生有意義的骨密度降低，而UFH組的40例未發(fā)生骨質(zhì)疏松。在一項隨機、開放的實驗中，44例妊娠期婦女，21例使用LMWH，23例使用UFH，同時與19例正常人做對照，在妊娠和產(chǎn)褥期使用肝素治療預(yù)防血栓事件發(fā)生，在第1、6、16和52周測量BMD，顯示UFH組的腰椎骨密度減低要顯著低于LMWH組和正常對照組，LMWH組和正常對照組沒有顯著區(qū)別。一組研究比較長期使用LMWH與香豆素預(yù)防繼發(fā)性血栓時患者的骨密度變化時發(fā)現(xiàn)，在3～24個月的觀察過程中，15例使用那曲肝素和42例使用依諾肝素與29例使用香豆素的患者比較，在第1和第2年的隨訪中，其股骨的BMD的降低率平均分別是3.1%vs 1.8%和4.8%vs 2.6%。

6 對細(xì)胞凋亡的作用

將谷氨酸與大鼠腦皮質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，用谷氨酸處理的鼠皮質(zhì)細(xì)胞其凋亡率增加33.21%，24 h后其Ca2+濃度增加，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，Bax表達(dá)上調(diào)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3活性增加，在加入超低分子肝素(ULMWH)后，無論是結(jié)合鈣還是游離鈣增速均減緩，上調(diào)了Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)了Bax的表達(dá)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3的活性。表明ULMWH具有通過Ca2+的釋放，修飾細(xì)胞凋亡過程而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用［17］。Deepa等［18］將實驗鼠一組單用阿霉素，另一組在注射阿霉素后1周再使用LMWH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用阿霉素組與對照組相比在心臟和腎組織的反應(yīng)性氮核素(RNS)分別增高1.51和2.36倍，TNF-α分別增加2.4和7倍，DNA電泳也出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的凋亡梯帶;而加用LMWH組的RNS、TNF-α均基本恢復(fù)至對照組水平，細(xì)胞凋亡電泳帶消失。

Kukner等［19］將30只小鼠分為對照組、橄欖油加CCl4組、CCl4加LMWH組、LMWH組和橄欖油組，試驗4周后取肝組織，通過組織化學(xué)染色及細(xì)胞免疫等方法觀察肝細(xì)胞的增值和凋亡活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCl4可以導(dǎo)致肝中央靜脈周圍肝細(xì)胞明顯壞死、炎性細(xì)胞和肥大細(xì)胞的增值;肝細(xì)胞脂滴沉積、肝糖原降低、細(xì)胞凋亡、核腫脹等，而LMWH可以使受CCl4損傷的肝細(xì)胞壞死、凋亡和肥大細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，但并不影響肝細(xì)胞脂滴的沉積。

7 抗炎性作用

LMWH可以顯著地抑制馬蹄板炎時中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶(MPO)的活性且呈劑量依賴正相關(guān)。MPO的捕獲在動脈細(xì)胞較高，但肝素的抑制作用在靜脈細(xì)胞更顯著，表明肝素具有抑制炎性反應(yīng)的作用，UHF與LMWH二者之間無顯著的區(qū)別［20］。

Luo等［21］將 LMWH制備成口服結(jié)腸緩釋劑型，觀察LMWH對小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的效應(yīng)，設(shè)置為模型對照組、賦形劑對照組、達(dá)肝素鈉治療組、依諾肝素治療組、普通肝素治療組和5-氨基水楊酸治療組。在體內(nèi)和體外觀察結(jié)腸組織學(xué)變化、血清TNF-α、IL-6、FXa以及結(jié)腸Musashi-1表達(dá)(一種腸肝細(xì)胞標(biāo)記物)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服含LMWH的結(jié)腸特異性緩釋膠囊的小鼠，可以顯著降低在肉眼和組織學(xué)觀測下的結(jié)腸炎的特征，可以顯著降低TNF-α、IL-6以及FXa的血清學(xué)水平，顯著提高M(jìn)usashi-1在結(jié)腸的表達(dá)。

8 其他

Haim等［22］報告1例早熟新生兒并發(fā)呼吸道疾病，予以LMWH治療，出現(xiàn)FT4增高，停用LMWH后FT4恢復(fù)正常。由于肝素導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶釋放，引起血漿游離脂肪酸增加，從而導(dǎo)致甲狀腺素從其結(jié)合的蛋白上離析出來，使游離甲狀腺素增加，這種增加的甲狀腺素不會引起甲亢的癥狀也無須治療。

將30個研究對象分為糖尿病腎病患者組、非糖尿病腎病患者組和健康對照組。分別予以LMWH每日4 000 IU，皮下注射，研究觀察時間為11周。測量腎血流動力學(xué)、腎小球濾過率、腎血漿流量、平均動脈壓和心率等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組均無血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎血流動力學(xué)的改變，也不能夠降低醛固酮的水平，腎小球濾過率也無變化;然而，LMWH在糖尿病腎病組卻可以顯著地降低蛋白尿［23］。Thomas等［24］觀察1例老年糖尿病患者使用LMWH，導(dǎo)致高血鉀癥，認(rèn)為與醛固酮抑制有關(guān)。

總之，低分子肝素的這些非抗凝血作用以及可能還存在的尚未知的其他藥理作用，需要我們積極關(guān)注和探討。

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