彭瑤，連增林

ER-α36 是近年來發(fā)現(xiàn)的新型雌激素受體亞型，與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 在結(jié)構(gòu)上具有一定的差異，其在生物學(xué)效應(yīng)上具有重要的作用。本文對新型雌激素受體ER-α36 的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)效應(yīng)、相關(guān)疾病和藥物作用進(jìn)行綜述，希望為今后的 ER-α36 研究提供參考價值。

1 新型雌激素受體 ER-α36 的結(jié)構(gòu)

雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一類有配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)大部分的雌激素反應(yīng)。生物體內(nèi)的雌激素通過雌激素受體發(fā)揮生理功能效應(yīng)。已知雌激素受體至少包括 ER-α 和ER-β 兩種亞型。傳統(tǒng)的 ER-α 蛋白由595 個氨基酸組成，分子質(zhì)量為 66 kD，稱之為 ER-α66。新近發(fā)現(xiàn)雌激素受體 ER-α 還有一個亞型，分子質(zhì)量為35.7 kD，命名為 ER-α36。

ER-α36 是由 Wang 等[1]在人乳腺上皮 Caveolin-1 單倍不足細(xì)胞株研究中發(fā)現(xiàn)的。這種新發(fā)現(xiàn)的雌激素受體亞型和傳統(tǒng)雌激素受體既有相同之處，也有其獨(dú)特之處。傳統(tǒng)雌激素受體 ER-α 和ER-β 為核受體超家族成員，具有家族的共同結(jié)構(gòu)特征。其一級結(jié)構(gòu)自 N 端到 C 端可分為 A/B、C、D、E、F 五個功能區(qū)。A/B 區(qū)包含一個非配基依賴性的轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) 1（activation function 1，AF1）；C 區(qū)為DNA 結(jié)合區(qū)（DNA binding domain，DBD）；E 區(qū)為包含一個配基依賴性的轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) 2 （AF2）的配基結(jié)合區(qū)（ligand binding domain，LBD）；D 區(qū)為連接 DBD 和LBD的多變鉸鏈區(qū)；F 區(qū)的生物學(xué)功能目前尚不清楚，仍在研究探討之中[2]。

ER-α36 不同于 ER-α66 的地方在于缺乏兩個轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) AF-1 和AF-2，但是它仍然保留著 DNA 結(jié)合區(qū)和部分配基結(jié)合區(qū)[1]。ER-α66 為核受體，而 ER-α36 為膜受體，可激活膜介導(dǎo)的雌激素信號傳導(dǎo)途徑。ER-α36 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)行使著與傳統(tǒng)的雌激素受體不同的生物學(xué)效應(yīng)，成為雌激素受體相關(guān)研究的一個新亮點(diǎn)。

2 雌激素受體 ER-α36 的生物學(xué)效應(yīng)

初步研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER-α36 具有細(xì)胞因子的作用，在細(xì)胞的生長與凋亡中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的雌激素受體ER-α66 為核受體，主要分布在細(xì)胞核中，屬于核受體超家族成員，由配體激活存在于核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，行使其生物學(xué)效應(yīng)。通過成骨細(xì)胞膜實(shí)驗驗證，與經(jīng)典的雌激素受體ER-α66 不同，ER-α36 為膜受體[3]，大量分布于細(xì)胞膜的表面，接收來自細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。作為膜受體的ER-α36 在生理、病理過程中發(fā)揮了與經(jīng)典 ER-α66 不同的生物學(xué)效應(yīng)。一般情況下，它可以介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，在細(xì)胞的內(nèi)外信息交流中發(fā)揮重要作用。研究顯示，ER-α36既可以被雌激素激活，又可以被抗雌激素激活，通過Caveolin-1 介導(dǎo)的 MAPK 信號通路的激活促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[4]。Caveolin-1 單倍不足可以促進(jìn)正常乳腺細(xì)胞的早期轉(zhuǎn)化[5]，其機(jī)制與 ER-α36 介導(dǎo)的 PI3 K/AKT 信號通路的激活有關(guān)[6]；雌激素受體 ER-α36 參與了子宮內(nèi)膜癌中睪酮誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖信號通路的調(diào)節(jié)[7]。此外，雌激素受體ER-α36 在肝癌和胃癌信號通路調(diào)節(jié)中亦發(fā)揮著重要的生理學(xué)作用。由于這種新型的雌激素受體在機(jī)體中各個器官的分布以及調(diào)節(jié)作用與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 具有一定的差異性，因此，值得我們更進(jìn)一步地研究和探討。

3 雌激素受體 ER-α36 表達(dá)異常與相關(guān)疾病

3.1 乳腺癌

雌激素作為生長因子，通過雌激素受體促進(jìn)正常乳腺細(xì)胞和癌細(xì)胞增殖。雌激素受體過度表達(dá)，與雌激素結(jié)合促進(jìn)乳腺細(xì)胞不斷增殖，增加了 DNA 復(fù)制過程中錯誤的機(jī)會，從而產(chǎn)生基因突變最終導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。近年來的研究結(jié)果表明，人類雌激素受體-α66（hER-α66）的一種新的亞型——雌激素受體-α36（hER-α36）是一種細(xì)胞膜受體，可以激活乳腺癌細(xì)胞系中膜介導(dǎo)的非基因組信號途徑[8]。Jian等[8]對 ER、PR 和HER2 陽性或陰性的乳腺癌患者及乳腺癌細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，在研究對象為浸潤性乳腺癌患者石蠟樣本和乳腺癌細(xì)胞系中，hER-α36 的表達(dá)為 58%。后續(xù)的研究表明，hER-α36 與 ER、PR和HER2 的共同作用，在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，據(jù)此認(rèn)為hER-α36 可能作為一個治療乳腺癌的分子新靶標(biāo)[8]。另有研究表明，hER-α36 的高表達(dá)可以削弱乳腺癌化療藥的療效和作用[9]，由此可以推測 hER-α36 是減弱乳腺癌化療藥物藥效作用的一個可能因素，這也成為臨床治療乳腺癌成功與否的一個關(guān)鍵因素。此外，hER-α36 的表達(dá)下調(diào)，可使乳腺癌細(xì)胞增殖得到抑制[10]?？梢?，hER-α36 的表達(dá)的差異不僅與乳腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，而且還與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療效果有關(guān)，因此，研究 hER-α36 對于揭示該受體與乳腺癌的關(guān)系，特別是對乳腺癌的治療有重要意義。

3.2 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的腫瘤之一，一般認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌具有雌激素依賴性及非雌激素依賴性兩種類型。其中雌激素依賴性與過多雌激素刺激和雌激素受體表達(dá)程度有關(guān)。長期并且無拮抗的雌激素刺激是子宮內(nèi)膜癌的主要發(fā)生機(jī)制。研究結(jié)果表明，雌激素通過與雌激素受體的結(jié)合，刺激了子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生，雌激素受體在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[11]。

近年許多研究發(fā)現(xiàn)，部分雌激素通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的快速作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成。這種作用可以由細(xì)胞表面存在產(chǎn)生信號的雌激素受體產(chǎn)生快速信號傳導(dǎo)來解釋，稱為非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)（non-genomic effect）。初步研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞表面存在膜雌激素受體（mER），這種膜受體與經(jīng)典核雌激素受體（nER）及其亞型有部分相似[12]。作為膜受體，由于雌激素受體 ER-α 的新亞型—— ER-α36 缺乏內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性，因此，該受體主要介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)即是非基因型雌激素信號傳導(dǎo)[13]。Kang等[14]研究證實(shí) ER-α36 確實(shí)參與了非基因型雌激素信號傳導(dǎo)。Tong 等[13]通過研究 ER-α36 介導(dǎo) PKCδ/ERK 途徑促進(jìn)雌激素刺激性子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖作用表明：在免疫熒光染色的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞 Ishikawa 中，ER-α36 主要表達(dá)在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中，而 ER-α66 則位于細(xì)胞核內(nèi)。實(shí)驗證明：通過膜受體 ER-α36 的介導(dǎo)激活 PKCδ/ERK 通路和增強(qiáng)了 D1/cdk4 的表達(dá)，推測出 ER-α36 很可能具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的效應(yīng)。由此可以推斷 hER-α36 在雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌中具有一定的治療靶標(biāo)意義。

3.3 肝硬化及肝癌

盡管肝臟不是一個典型的雌激素靶器官，但是大量的研究資料表明雌激素可以抑制肝纖維化的形成。在對慢性乙型肝炎患者的研究當(dāng)中，推測攜帶雌激素受體某些基因型的慢性乙型肝炎患者易發(fā)展為肝硬化，可能是因為其編碼的雌激素受體 ER 的表達(dá)或者功能降低，從而減弱了由 ER 介導(dǎo)的雌激素的抗纖維化作用[15]。

研究資料表明，雌激素具有促癌作用，并可誘導(dǎo)肝癌形成。雌激素受體參與了原發(fā)性肝癌的發(fā)生過程[16]。鄒偉等[17]以張氏肝（Chang liver）、Caveolin-1 基因沉默細(xì)胞株CAV7、人肝癌細(xì)胞系 SMMC-7721 和Hep G2 為實(shí)驗材料，通過免疫印跡雜交法觀察了不同細(xì)胞內(nèi) ER-α36 蛋白的表達(dá)情況，并與典型雌激素受體亞型 ER-α66 蛋白的表達(dá)進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：幾種細(xì)胞中均有 ER-α36 蛋白的表達(dá)；與張氏肝細(xì)胞相比，Caveolin-1 基因沉默時 ER-α36表達(dá)明顯增加；ER-α36 在 SMMC-7721 中表達(dá)水平較低，而在 Hep G2 細(xì)胞中表達(dá)水平較高，與 ER-α66 和Caveolin-1的表達(dá)水平相關(guān)。提示新型雌激素受體 ER-α36 可能參與了 Caveolin-1 介導(dǎo)的雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而在肝細(xì)胞的惡性增殖過程中發(fā)揮一定的作用。

3.4 胃癌

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胃癌與雌激素以及雌激素受體有關(guān)。在胃癌組織中檢測出了雌激素受體的存在。王陸佰等[18]采用實(shí)時熒光定量 RT-PCR 方法檢測了 4 株胃癌細(xì)胞 AGS、BGC-823、MKN-45、SGC-7901 中 ER-α36 和ER-α66 mRNA 的表達(dá)情況；采用半定量 RT-PCR 方法檢測 20 例人胃腺癌組織中腫塊、癌旁組織及正常組織中的 ER-α36和ER-α66 mRNA 表達(dá)情況。結(jié)果顯示：ER-α36 和ER-α66的 mRNA 在胃癌細(xì)胞株和人體胃癌樣本中均有表達(dá)。胃癌細(xì)胞株中 ER-α36 表達(dá)量高于 ER-α66；人體樣本中ER-α66 在正常組織表達(dá)量最高，ER-α36 在癌組織中表達(dá)量最高，且與患者的年齡、腫瘤的大小、組織學(xué)分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究結(jié)果顯示：ER-α36 在胃癌細(xì)胞中發(fā)揮的作用可能大于 ER-α66，ER-α36 mRNA 的高表達(dá)與胃癌的生物學(xué)行為相關(guān)。

3.5 骨質(zhì)疏松

女性絕經(jīng)后易患骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病原因與雌激素分泌減少密切相關(guān)。雌激素水平降低，對成骨細(xì)胞的刺激減弱，使骨吸收平衡失調(diào)，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的最重要的原因。雌激素需與雌激素受體結(jié)合方能發(fā)揮其骨骼效應(yīng)[19]。雌激素受體的生理學(xué)作用可能影響雌激素對骨骼系統(tǒng)的生物學(xué)作用。Xie 等[20]研究發(fā)現(xiàn)：在女性絕經(jīng)后，雌二醇的表達(dá)水平誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂，有抗凋亡作用。雌激素受體ER-α36 的高表達(dá)，對絕經(jīng)后女性成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有促凋亡的作用。研究表明，ER-α36 通過介導(dǎo) MAPK/ERK 途徑促進(jìn)絕經(jīng)后女性成骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。同時，在活性氧的參與下 ER-α36 介導(dǎo) MAPK/ERK 途徑參與了破骨細(xì)胞的凋亡。在絕經(jīng)期女性中，ER-α36 的表達(dá)水平和骨密度成正相關(guān)。研究表明：如果絕經(jīng)期的女性 ER-α36 特異表達(dá)，對于骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)期和更年期女性而言就需要高水平表達(dá)的 ER-α36 來維持骨密度。

4 雌激素受體 ER-α36 與藥物耐藥性或藥物協(xié)同作用關(guān)系研究

以雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)的成功，一方面為廣大雌激素依賴型疾病患者帶來了福音；另一方面，機(jī)體對這些藥物產(chǎn)生的耐藥性卻又變成了一個新的治療難題。

他莫昔芬（tamoxifen）用于治療乳腺癌患者依賴于雌激素受體的存在，但大約一半 ER 陽性的患者會發(fā)展為耐藥性表型[21]。Shi 等[22]在臨床研究中得到了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：新型的雌激素受體 ER-α36 很有可能介導(dǎo)了這種耐藥性的發(fā)生。通過對 896 名乳腺癌患者的分析得出結(jié)論：ER-α66表達(dá)陽性，同時 ER-α36 表達(dá)處于高水平的女性乳腺癌患者不能從他莫昔芬治療中受益。此結(jié)果提示：ER-α36 與乳腺癌藥物耐藥性的發(fā)生有一定相關(guān)作用，該結(jié)論對于抗乳腺癌藥物耐藥性的研究指明了新方向。

雌激素受體 ER-α36 不僅與藥物耐藥性相關(guān)，而且與藥物協(xié)同作用亦有一定的關(guān)系。Lin 等[23]對 ER-α36 介導(dǎo)的非基因雌激素信號傳導(dǎo)與 tamoxifen 耐藥或協(xié)同作用關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：ER-α36 通過膜受體介導(dǎo)了MAPK/ERK 和PI3K/Akt 的信號傳導(dǎo)途徑，該作用效果在不同的腫瘤細(xì)胞中的表現(xiàn)有所差異，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞顯示出與 tamoxifen 的協(xié)同作用；而在乳腺癌細(xì)胞中卻顯現(xiàn)出了耐藥作用。說明 ER-α36 的表達(dá)在不同細(xì)胞類型中的生物學(xué)效應(yīng)具有一定的差異性，因此，對于該受體的深入研究將對以該受體為靶標(biāo)的不同疾病的對癥治療具有重要意義。

5 以雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀

雌激素受體作為藥物的靶點(diǎn)研究已經(jīng)取得了令人矚目的成績，目前以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)已經(jīng)開發(fā)了多種新藥，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）他莫昔芬、雷洛昔芬（raloxifene）、托瑞米芬（toremifene）以及被認(rèn)為是一種“強(qiáng)烈雌激素受體干擾劑”的氟維司群（ICI182，780）等，已經(jīng)作為腫瘤等疾病治療中的重要藥物，獲得了滿意的臨床療效。但是，這些產(chǎn)品也存在一些潛在的危險或缺點(diǎn)。如著名的乳腺癌一線治療用藥他莫昔芬，就是以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)研發(fā)的藥物，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥在長期的治療過程中，如在治療絕經(jīng)期乳腺癌過程中，它雖有擬雌激素樣作用，可用于治療乳腺癌、預(yù)防骨質(zhì)疏松、降低血脂等病癥，但其副作用也不容忽視。研究結(jié)果顯示，該藥對子宮的刺激作用較強(qiáng)，長期使用易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[24]。

另外，在腫瘤治療中的藥物耐藥性也是研究者關(guān)注的另一個問題。在乳腺癌臨床治療過程中，一些 SERM 耐藥導(dǎo)致的內(nèi)分泌治療失效成為乳腺癌治療過程中的一個困擾。雌激素受體蛋白的變異，以及受體激活過程中各種輔助蛋白的結(jié)構(gòu)與功能異常是導(dǎo)致耐藥性發(fā)生的可能因素[25]。

為了解決上述問題，研究新的雌激素受體調(diào)節(jié)劑已經(jīng)迫在眉睫。近年來，國內(nèi)外一些學(xué)者和制藥企業(yè)已經(jīng)開始轉(zhuǎn)變以往化學(xué)合成新藥的研究思路，著眼于從植物中搜尋和研發(fā)療效好、副作用少的天然藥物，一些源于中藥或天然藥物的植物雌激素逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識。植物雌激素對雌激素相關(guān)疾病有廣泛的預(yù)防作用，如乳腺癌、骨質(zhì)疏松、更年期綜合征等。大多數(shù)植物雌激素都具有雙向調(diào)節(jié)的作用，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時發(fā)揮拮抗作用，體內(nèi)雌激素水平較低時發(fā)揮雌激素樣作用。植物雌激素可用于抗腫瘤藥物的研究，其機(jī)制是：植物雌激素可以和雌二醇競爭性地與雌激素受體結(jié)合，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素不同，發(fā)揮微弱的雌激素樣作用，可抑制雌二醇對腫瘤的促進(jìn)作用，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[26]。大豆異黃酮的發(fā)現(xiàn)，是近年來關(guān)于植物性雌激素防治乳腺癌的最佳例證。在植物類中藥材中，有很多具有雌激素樣作用的中藥，如：人參、甘草、補(bǔ)骨脂、菟絲子、淫羊藿、葛根、枸杞子等，這些中藥材具有雌激素樣作用的有效成分可在體內(nèi)發(fā)揮一定的雌激素樣活性[26]。

上述藥物均為針對雌激素受體 ER-α66 研發(fā)的藥物，可以預(yù)測：伴隨新型雌激素受體 ER-α36 的發(fā)現(xiàn)，及對其生物學(xué)效應(yīng)認(rèn)識的加深，該受體也將作為一種新的藥物作用靶點(diǎn)獲得醫(yī)藥工作者的青睞。

6 展望

承上所述，以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)為我們提供了新的啟示，新型雌激素受體 ER-α36 的發(fā)現(xiàn)為以雌激素受體為靶點(diǎn)的新藥研究拓展了新思路、新方向。正是由于 ER-α36 與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 在結(jié)構(gòu)和功能上有一些相似和獨(dú)特之處。因此，以新型雌激素受體ER-α36 為靶點(diǎn)的藥物研究具有積極的創(chuàng)新意義。

基于以傳統(tǒng)的雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀為研究背景，把握新型雌激素受體與傳統(tǒng)雌激素受體的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)差異，用于發(fā)現(xiàn)雌激素依賴型疾病治療的新型藥物。這不僅有可能解決現(xiàn)有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物副作用大的問題，又有可能解決藥物耐藥性作用，對于腫瘤的治療具有重要意義?？梢灶A(yù)見：通過對 ER-α36 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)的研究，將 ER-α36 作為研究靶點(diǎn)，研究具有植物樣雌激素樣作用的中藥將會成為一個新的藥物開發(fā)熱點(diǎn)。

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