董明，郭欣欣，吳煥淦，趙天平，劉慧榮

內(nèi)臟高敏感（visceral hypersensitivity）是指引起內(nèi)臟疼痛或不適刺激的閾值降低、內(nèi)臟對(duì)生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象[1]，是目前公認(rèn)的功能性胃腸疾病的重要病理生理基礎(chǔ)之一，但是其發(fā)生機(jī)制至今尚未闡明。本文對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)內(nèi)臟高敏感發(fā)生機(jī)制的研究綜述如下。

1 內(nèi)臟高敏感形成的中樞機(jī)制

1.1 大腦網(wǎng)絡(luò)知覺的適應(yīng)性改變

研究顯示大腦網(wǎng)絡(luò)知覺的適應(yīng)性在內(nèi)臟高敏感的形成中扮演了一定角色。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者表現(xiàn)出對(duì)內(nèi)臟刺激不適感和疼痛閾值降低，對(duì)胃腸道感覺、癥狀以及其發(fā)生環(huán)境警覺性增高。Labus 等[2]將多變量功能與高效連通分析應(yīng)用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）數(shù)據(jù)，12 名患者在為期一年的 4 階段內(nèi)臟感覺測(cè)試（包括直腸球囊擴(kuò)張）前、后參加了 PET 研究。專注網(wǎng)絡(luò)高效連通和調(diào)節(jié)性杏仁體作用的改變提示，與重復(fù)內(nèi)臟刺激相關(guān)的知覺適應(yīng)導(dǎo)致自上而下的專注線路調(diào)節(jié)提高，杏仁體相關(guān)專注干預(yù)功能降低。

前額葉皮層在疼痛刺激（包括內(nèi)臟疼痛）感知中起著重要作用。人體腦成像研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度和內(nèi)臟刺激反應(yīng)中大腦活動(dòng)和電路改變的重要性。Gibney 等[3]用 c-Fos 蛋白免疫活化作為細(xì)胞活化指示劑對(duì)WKY 和SD 大鼠中樞對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張反應(yīng)（colorectal distension response，CDR）和有害內(nèi)臟刺激的反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn) CDR 誘發(fā) WKY 大鼠額前葉皮層活化，與 IBS患者表現(xiàn)一致。

內(nèi)臟痛覺過敏是便秘型腸易激綜合征（IBS-C）主要病理生理機(jī)制。通過對(duì) IBS-C 研究發(fā)現(xiàn)鳥苷酸環(huán)化酶與內(nèi)臟高敏感之間關(guān)系密切。利那洛肽是一種新型口服研究用藥，目前在臨床上用于 IBS-C 和慢性特發(fā)性便秘治療。Eutamene 等[4]對(duì)利那洛肽對(duì)嚙齒目動(dòng)物炎性、非炎性腹痛模型的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制進(jìn)行研究，利那洛肽顯著降低不完全束縛應(yīng)激（PRS）和避水應(yīng)激（WAS）模型內(nèi)臟高敏感性，對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)內(nèi)臟敏感性沒有影響。利那洛肽顯著降低野生型大鼠內(nèi)臟高敏感，對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶 C（GC-C）缺乏大鼠沒有作用，提示其鎮(zhèn)痛藥理學(xué)作用是通過 GC-C 受體活化起作用。

延髓吻段腹內(nèi)側(cè)部（RVM）ON 樣細(xì)胞在下行傷害易化方面具有重要作用。Sanoja 等[5]對(duì)內(nèi)臟傷害性刺激激活RVM 中 ON 樣細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)下行易化引起內(nèi)臟痛覺過敏這一假說進(jìn)行研究，結(jié)果表明傷害性內(nèi)臟刺激可能通過促進(jìn) RVM 中 ON 樣細(xì)胞長(zhǎng)效活化引起內(nèi)臟高敏感。

Saab 等[6]對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)臟高敏感性中的作用做了研究。研究結(jié)果顯示參與神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的趨化因子 FKN（fractalkine）能夠增加內(nèi)臟傷害性刺激傳入，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑二甲胺四環(huán)素在慢性致敏模型中抑制內(nèi)臟高敏感性，提示小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)臟高敏感中起一定促進(jìn)作用。

1.2 下丘腦、垂體反應(yīng)性增強(qiáng)

IBS 患者杏仁核活動(dòng)提高，下丘腦、垂體反應(yīng)性增強(qiáng)。Myers 等[7]通過選擇性藥理激活對(duì)杏仁核中糖皮質(zhì)激素受體（GR）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）在焦慮行為、內(nèi)臟高敏感、軀體敏感性中的作用做了研究。將 GR 激動(dòng)劑地塞米松（dexamethasone，DEX）和MR 激動(dòng)劑醛固酮（aldosterone，ALDO）植入雄性 Fischer-344 大鼠中央杏仁核雙側(cè)背部邊緣。結(jié)果顯示 ALDO 增加 CDR 腹部收縮次數(shù)，DEX 僅增加傷害性 CDR 內(nèi)臟敏感性，GR 活化降低軀體痛閾。提示 GR 和MR 介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感，表明皮質(zhì)激素可能通過源于杏仁核的特異性類固醇受體機(jī)制增強(qiáng)內(nèi)臟軀體感覺。

1.3 中樞對(duì)傷害性刺激異常應(yīng)答

5-HT 是腦腸互動(dòng)中重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。中樞的5-HT 能神經(jīng)元分布較廣泛，主要集中在腦干中縫核團(tuán)。研究顯示中腦部分中縫核團(tuán)參與下行疼痛抑制，并通過 5-HT發(fā)揮作用，提示內(nèi)臟高敏感的機(jī)制既有外周傷害性刺激傳入增多，也有中樞下行抑制減弱[8]。Zhou 等[9-10]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)慢性內(nèi)臟高敏感性大鼠腹直肌對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張 AWR 分值增加，5-HT 濃度增加；降低慢性內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸5-HT 濃度提高痛閾可恢復(fù)正常內(nèi)臟敏感性。劉慧榮等[11]發(fā)現(xiàn) IBS 患者腹瀉、腹痛、腹?jié)q等臨床癥狀可能與上皮細(xì)胞釋放 5-HT 有關(guān)；通過調(diào)節(jié) 5-HT 表達(dá)改善腹瀉型 IBS臨床癥狀。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)電針可提高慢性內(nèi)臟高敏感性（chronic visceral high sensitivity，CVH）大鼠痛閾、降低 5-HT濃度、提高 5-HT4R 濃度[12]。Ohashi-Doi 等[13]對(duì)內(nèi)臟高敏感大鼠研究顯示，灌注 5-HT 受體拮抗劑 RS-127445 顯著抑制束縛應(yīng)激及三硝基苯磺酸（TNBS）誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性，提示 5-HT 受體參與內(nèi)臟高敏感性大鼠結(jié)腸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

沈蕾等[14]研究顯示 N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體 NR1 亞單位在急性抑制應(yīng)激誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感中起重要作用。Wu 等[15]認(rèn)為 NMDA 介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感誘發(fā)后的前扣帶皮層反應(yīng)性神經(jīng)元（ACC）突觸反應(yīng)。Suckow 和Caudle[16]研究證實(shí)結(jié)腸脊髓傳入神經(jīng)元 NMDA 和PAR2受體表達(dá)有助于炎癥中內(nèi)臟高敏感誘發(fā)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-deried nerve factor，BDNF）是一種廣義的肽類激素，與感覺過敏密切相關(guān)，參與腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)。賴華梅等[17]對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張刺激乳鼠誘導(dǎo)的慢性內(nèi)臟高敏感研究表明，BDNF 異常升高與慢性內(nèi)臟高敏感形成相關(guān)，可能參與腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)。

2 內(nèi)臟高敏感形成的外周機(jī)制

2.1 神經(jīng)元的變化

突觸是神經(jīng)元之間相互接觸的部位，是傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的基本結(jié)構(gòu)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸最為敏感，在各種生理和病理因素的作用下，突觸結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能隨體內(nèi)外各種因素的影響發(fā)生變化，即突觸可塑性[18]。楊小軍等[19]在對(duì)急性束縛應(yīng)激大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激模型組近端結(jié)腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸突觸素 mRNA 和蛋白表達(dá)水平均顯著提高，表明突觸功能增強(qiáng)，與突觸超微結(jié)構(gòu)下突觸囊泡數(shù)量增多、突觸前、后膜電子密度增加的變化一致。證實(shí)急性束縛應(yīng)激時(shí)腸神經(jīng)突觸可塑性變化確實(shí)存在，這種變化調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

2.2 離子通道激活

電壓門控鈉通道在神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢划a(chǎn)生和傳遞過程以及細(xì)胞膜興奮性維持中起著重要的作用。王亞雷等[20]研究了阻斷 Nav1.8 表達(dá)對(duì)大鼠內(nèi)臟高敏感的影響，結(jié)果顯示鞘內(nèi)注射反義寡核苷酸阻斷 Nav1.8 表達(dá)，降低了造模大鼠內(nèi)臟高敏感狀態(tài)。Martinez 和Melgar[21]對(duì) Na(v)1.9 基因敲除大鼠無(wú)結(jié)腸炎癥時(shí)誘發(fā)結(jié)直腸擴(kuò)張急性內(nèi)臟高敏感進(jìn)行研究，結(jié)果表明 Na(v)1.9 通道在正常內(nèi)臟痛對(duì)急性結(jié)腸刺激的反應(yīng)中幾乎不起作用，但是可能在炎癥相關(guān)急性內(nèi)臟痛覺過敏反應(yīng)發(fā)展中作用重大。

近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，三磷酸腺苷（ATP）及其離子通道型 P2X 受體家族在內(nèi)臟傷害性信息傳遞中起重要作用。Wynn 等[22]通過免疫組化及外盆神經(jīng)-結(jié)直腸分離標(biāo)本電記錄發(fā)現(xiàn)，支配結(jié)直腸的腰 1 及骶 1 背根神經(jīng)節(jié)有 P2X3受體表達(dá)，結(jié)直腸擴(kuò)張可使其上皮細(xì)胞壓力依賴性釋放 ATP并使盆神經(jīng)放電增加。非選擇性 P2 受體拮抗劑 PPADS（磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-2', 4'-二磺酸）以及選擇性 P2X3及 P2X2/3受體拮抗劑 TNP-ATP 可阻斷感覺神經(jīng)元的放電活動(dòng)，單細(xì)胞記錄顯示，αβ-meATP 尤其可影響高閾值感覺神經(jīng)元。

P2XR表達(dá)增強(qiáng)及其功能可能在內(nèi)臟高敏感性維持中起重要作用，成為慢性內(nèi)臟痛覺過敏治療的特異性神經(jīng)生物靶標(biāo)。Xu 等[23]研究證實(shí) P2X1，P2X3，P2X2/3拮抗劑 TNP-ATP能夠逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟痛。

王瑋等[24]研究結(jié)果表明，卵巢激素可通過影響背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞過量表達(dá) 5-HT 受體，將擴(kuò)大的感覺信號(hào)傳導(dǎo)至中樞，引起內(nèi)臟高敏感，并通過神經(jīng)反射活動(dòng)引起腸道功能紊亂。蘇軍凱等[25]對(duì)雌激素對(duì)大鼠內(nèi)臟高敏感形成和P2X3mRNA 表達(dá)的影響做了研究，結(jié)果提示雌激素可促進(jìn)大鼠內(nèi)臟高敏感形成，其機(jī)制可能是雌激素通過調(diào)節(jié)在避水應(yīng)激過程中應(yīng)激反應(yīng)程度，影響結(jié)腸肥大細(xì)胞釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子等，從而上調(diào)了背根神經(jīng)節(jié) P2X3mRNA 表達(dá)。Lu 等[26]的研究指出雌激素通過 G-蛋白偶聯(lián)受體 GPR30 迅速調(diào)節(jié)5-HT 誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性。Sanoja 和Cervero[27]研究顯示，雌激素持續(xù)性減少（卵巢切除）會(huì)產(chǎn)生慢性痛覺過敏。這種痛覺過敏以腹部、骨盆區(qū)機(jī)械力及痛覺過敏、內(nèi)臟高敏感為特征，并可通過外源雌激素得到逆轉(zhuǎn)。

Qian 等[28]認(rèn)為 IB-4 陽(yáng)性結(jié)腸感覺神經(jīng)元中電壓門控鉀離子通道介導(dǎo)了內(nèi)臟高敏感形成，其研究顯示內(nèi)臟高敏感可能與結(jié)腸肥大細(xì)胞增殖和IB-4 陽(yáng)性結(jié)腸神經(jīng)元敏感性增加相關(guān)。

Winston 等[29]研究顯示去甲腎上腺素通過增加結(jié)腸壁神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性對(duì)異型慢性應(yīng)激的反應(yīng)，在缺乏炎癥反應(yīng)狀態(tài)下使初級(jí)傳入致敏。

La 等[30]研究顯示外周促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）在腸道炎癥中表達(dá)增強(qiáng)，運(yùn)用 CRH 拮抗劑可減弱炎癥后內(nèi)臟高敏感性，提示CRH 介導(dǎo)了炎癥后內(nèi)臟高敏感性。

Cenac 等[31]研究顯示瞬時(shí)感受器電位通道（TRPV4-transient receptor potential channe1，TRP channel）激動(dòng)劑特異性激活陽(yáng)離子電流和鈣流入，劑量依賴性引起內(nèi)臟高敏感。TRPV4 特異性 siRNA 椎間注射能夠減輕 TRPV4 及PAR2 激動(dòng)劑誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感，表明 TRPV4 在內(nèi)臟高敏感中作用關(guān)鍵。

瞬時(shí)受體離子通道 TRPV1 是內(nèi)臟高敏感中的疼痛感受器，新霉素作為 TRPV1 拮抗劑，具有減輕軀體疼痛作用。van den Wijngaard 等[32]研究證實(shí)新霉素能夠抑制結(jié)直腸擴(kuò)張誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性，提示可能通過調(diào)節(jié) TRPV1 發(fā)揮作用。

2.3 外周神經(jīng)致敏

有研究表明 H2S 在疼痛信號(hào)中起一定作用。胱硫醚 β合成酶（CBS）是產(chǎn)生內(nèi)源性 H2S 的酶。Xu 等[33]研究顯示內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸背根神經(jīng)元（DRG）CBS 表達(dá)增強(qiáng)，H2S 供體 NaHS 顯著增強(qiáng)結(jié)腸特異性 DRG 神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢活l率。表明 DRG 中 CBS 表達(dá)上調(diào)以及 H2S 信號(hào)可能在慢性內(nèi)臟高敏感中起重要作用。

肥大細(xì)胞作為一種在腸道廣泛存在的炎癥-免疫細(xì)胞，內(nèi)含大量分泌顆粒，細(xì)菌、病毒、寄生蟲等眾多因素可激活肥大細(xì)胞，使其脫顆粒釋放生物活性因子[34]。這些生物活性因子作用于鄰近腸道神經(jīng)，通過外周神經(jīng)致敏參與內(nèi)臟高敏感性形成[35]。Van den Wijngaard 等[36]研究顯示肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗體能夠阻止急性應(yīng)激所致結(jié)腸高敏感性。非特異性瞬時(shí)受體離子通道拮抗劑抑制應(yīng)激后內(nèi)臟高反應(yīng)性，特異性瞬時(shí)受體離子通道拮抗劑逆轉(zhuǎn)前者對(duì)內(nèi)臟高反應(yīng)性的抑制效應(yīng)。急性應(yīng)激使結(jié)腸肥大細(xì)胞增加，證實(shí)應(yīng)激通過肥大細(xì)胞脫顆粒和調(diào)節(jié)瞬時(shí)受體離子通道誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性。

Ma 等[37]對(duì)電針對(duì) IBS 大鼠 P 物質(zhì)（SP）及其受體（SPR）、CRH 的影響作了研究。結(jié)果顯示與正常組相比，模型組內(nèi)臟感覺閾值顯著降低，電針組較模型組相比內(nèi)臟感覺閾值顯著增高；黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量模型組最高，電針組最低；下丘腦 CRH 水平模型組最高，電針組顯著降低；電針后 IBS 大鼠 SP 及 SPR 顯著降低。提示電針能夠降低IBS 大鼠黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)下丘腦 CRH、結(jié)腸 SP及 SPR 表達(dá)。Wu 等[38]通過電針治療 IBS 大鼠研究發(fā)現(xiàn)，IBS 大鼠內(nèi)臟敏感性閾值顯著降低，結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞（MC）計(jì)數(shù)和c-fos 陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加；電針 ST-25 和替加色羅灌胃均能抑制結(jié)腸 MC 增殖與活化，調(diào)節(jié) SP、SPR、VIP（血管活性腸肽）、VIPR（血管活性腸肽受體）分泌；電針作用顯著優(yōu)于替加色羅灌胃。提示結(jié)腸黏膜 MC異常增殖與活化、神經(jīng)肽及其受體的過度分泌是IBS 病因?qū)W的重要機(jī)制；黏膜 MC 異常增殖與活化和SP、VIP 過度分泌是電針治療 IBS 的主要作用途徑。研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞基因敲除大鼠腸道注射 2, 4, 6-三硝基苯磺酸后，未發(fā)生內(nèi)臟高敏感性。提示肥大細(xì)胞在內(nèi)臟高敏感的形成中起到主要作用[39]。

蛋白酶激活受體 4（PAR-4）在結(jié)腸中大量表達(dá)，PAR-4激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)結(jié)腸疼痛反應(yīng)，抑制結(jié)腸高反應(yīng)性和初級(jí)傳入神經(jīng)元對(duì)促疼痛介質(zhì)的反應(yīng)；內(nèi)源性 PAR-4 激活在控制內(nèi)臟痛中同樣起主要作用[40]。腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者結(jié)腸腔絲氨酸蛋白酶活性提高引起蛋白酶活化受體 2（PAR-2）介導(dǎo)的結(jié)腸高敏感性。盡管排泄物中絲氨酸蛋白酶活性同樣處于升高水平，炎癥性腸病（IBD）患者卻顯示出內(nèi)臟低敏感性。Annaházi 等[41]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者排泄物上清液誘發(fā)內(nèi)臟低敏感的機(jī)制在于 PAR-4 激活劑組織蛋白酶-G（Cat-G）激活PAR-4，同時(shí) PAR-2 激活誘發(fā)患者內(nèi)臟高敏感。

3 其他

3.1 腸道通透性增加

腸道通透性增加與內(nèi)臟和熱高敏感性也存在聯(lián)系，Zhou 等[42]通過乳果糖/甘露醇法檢測(cè) IBS-D 患者腸壁通透性后得到確認(rèn)。應(yīng)激和炎癥交互作用引起內(nèi)臟高敏感較常見。Larsson 等[43]研究顯示炎癥與應(yīng)激在內(nèi)臟高敏感性形成中沒有直接關(guān)系。在精神方面，內(nèi)臟高敏感普遍存在于并發(fā)精神癥狀的 IBS 患者中。Spetalen 等[44]研究提示不伴有精神并發(fā)癥的非便秘型 IBS 患者內(nèi)臟敏感性增高與體積閾值相關(guān)，體積閾值降低是由于腸蠕動(dòng)增強(qiáng)所致。另外有研究表明，內(nèi)臟高敏感與皮膚熱敏增高、缺乏疼痛抑制密切相關(guān)[45]。

3.2 直腸順應(yīng)性降低

內(nèi)臟高敏感與直腸感覺反應(yīng)也有一定的聯(lián)系。功能性腹痛綜合征（functional abdominal pain syndrome，F(xiàn)APS）和IBS 均表現(xiàn)不明原因腹痛癥狀。Nozu 和Kudaira[46]對(duì)FAPS 患者內(nèi)臟感覺功能變化進(jìn)行研究。其測(cè)定了 FAPS，IBS 及正常對(duì)照的直腸感知閾值、感覺強(qiáng)度、直腸順應(yīng)性等指標(biāo)，結(jié)果顯示 IBS 患者直腸感知閾值顯著降低，F(xiàn)APS 患者沒有變化；IBS 患者視覺模擬量表（VAS）等級(jí)增加，F(xiàn)APS患者顯著降低；IBS 患者直腸順應(yīng)性降低，F(xiàn)APS 患者沒有改變，提示較高、較低擴(kuò)張壓力下內(nèi)臟敏感性表現(xiàn)出的矛盾可能是了解 FAPS 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵特征。

4 展望

內(nèi)臟高敏感發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，近年來這一領(lǐng)域研究結(jié)果提示內(nèi)臟高敏感與大腦網(wǎng)絡(luò)知覺適應(yīng)性改變、下丘腦-垂體反應(yīng)性增強(qiáng)、中樞對(duì)傷害性刺激異常應(yīng)答、神經(jīng)元變化、離子通道激活、外周神經(jīng)致敏、腸道通透性增加、直腸順應(yīng)性降低等因素相關(guān)。鑒于內(nèi)臟高敏感復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為在今后的研究中，應(yīng)廣泛應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)高通量技術(shù)，從整體水平揭示各分子間相互作用及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路，以期進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制。

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