韓卓越，代景友，張新晨

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150086)

索拉非尼(sorafenib，Nexavar Bay 434006)，商品名為多吉美，是一種口服的多靶點小分子絲氨酸/蘇氨酸Raf-1激酶抑制劑，具有廣泛的抗腫瘤作用，于2005年批準上市，2007年用于治療無法手術切除的肝細胞肝癌。目前其在臨床上應用于多種惡性腫瘤的治療，特別是為晚期肝癌患者延長生存時間、提高生存質量帶來了一絲曙光。但是，索拉非尼單藥治療晚期肝癌的效果依然有限，近年來關于聯(lián)合用藥的研究越來越多。筆者綜述索拉非尼聯(lián)合用藥治療肝細胞癌(HCC)的最新進展，報道如下。

1 單藥治療

索拉非尼對中晚期肝癌患者的效果顯著，一方面可通過抑制受體酪氨酸激酶KIT、FLT-3以及Raf/MEK/ERK途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤細胞增生;另一方面還可通過抑制上游受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制腫瘤新生血管形成，同時起到抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用[1]。

一項隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗比較了索拉非尼單藥和安慰劑對晚期肝細胞癌患者的臨床療效，共有602例未經(jīng)系統(tǒng)治療的患者被隨機分入索拉非尼組和安慰劑組。研究結果顯示，索拉非尼組和安慰劑組中位總生存時間(mOS)分別為10.7個月和7.9個月，中位疾病進展時間(mTTP)分別為5.5個月和2.8個月，表明索拉非尼可有效延長患者的總體生存時間和疾病進展時間。同時，索拉非尼可影響腫瘤的擴散，索拉非尼組腫瘤擴散時間平均為24周，而安慰組為12周[2]。

雖然索拉非尼單藥治療肝癌的效果顯著[2-3]，但其劑量相關性不良反應限制了高劑量應用。另外，索拉非尼雖然是多靶點的靶向藥物，但其作用機制與腫瘤生長的復雜機制相比仍較單一，需聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進一步完善。基礎研究與臨床研究均表明，索拉非尼聯(lián)合用藥有獨特的優(yōu)勢，為臨床腫瘤治療提供了新手段。

2 聯(lián)合用藥的基礎研究

索拉非尼聯(lián)合用藥效果顯著。在一項聯(lián)合硼替佐米對肝癌細胞系Huh-7和Hep3B作用的研究中，索拉非尼和硼替佐米可以共同促進Akt失活，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合用藥組肝癌細胞凋亡率明顯高于單藥組[4]。索拉非尼聯(lián)合維生素K1，可以協(xié)同發(fā)揮抑制Raf磷酸化的作用，提高肝癌細胞對索拉非尼的藥物敏感性，促進腫瘤細胞凋亡[4]。在動物實驗中，索拉非尼聯(lián)合用藥也顯示出獨特的優(yōu)點。在人肝癌裸鼠模型中，索拉非尼和阿伐斯汀(avastin)聯(lián)合用藥可以明顯抑制血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、降低腫瘤體積、延長瘤鼠生存期、降低腫瘤微血管密度和促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡。應用索拉非尼的肝癌裸鼠模型，其血漿VEGF是上調(diào)的，易導致裸鼠出現(xiàn)耐藥。而阿伐斯汀可以通過下調(diào)VEGF發(fā)揮抗腫瘤作用，二者聯(lián)合應用可以取長補短[6]。

3 聯(lián)合用藥的臨床研究

3.1 聯(lián)合卡培他濱

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑，可被腫瘤組織內(nèi)的胸苷磷酸化酶轉化為細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶，通過抑制Akt磷酸化、誘導RKIP表達發(fā)揮抗腫瘤作用。但考慮到肝細胞癌細胞內(nèi)存在多藥耐藥基因和P糖蛋白基因產(chǎn)物的過表達，因此對卡培他濱有潛在的耐藥性。索拉非尼聯(lián)合卡培他濱在肝細胞癌治療中的表現(xiàn)不俗，可發(fā)揮協(xié)同作用[7]。隋忠國等[8]進行了索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療肝細胞癌患者的臨床研究，治療組20例給予索拉非尼200 mg、口服、每日2次，卡培他濱1 500 mg/(m2·d)、口服、每日1次，對照組22例單用卡培他濱(劑量用法同上)，2個周期后進行腫瘤應答評價。結果治療組與對照組的中位生存時間(MST)分別為10.9個月和7.2個月，腫瘤進展時間(TTP)分別為6.8個月和4.3個月，臨床獲益率(CBR)分別為70.0%和40.9%，血清甲胎蛋白(AFP)下降率分別為65.5%和39.0%，兩組間毒性反應無差別。雖然入組例數(shù)較少，但提示索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療肝細胞癌療效較好，毒性反應沒有明顯增加[7]。Awada等[9]研究了索拉非尼和卡培他濱聯(lián)合應用治療包括肝癌在內(nèi)的進展期實體腫瘤的效果，索拉非尼400 mg、每日2次和卡培他濱850 mg/m2、每日2次為最佳劑量，不良反應最小且藥效最優(yōu)。

3.2 聯(lián)合阿霉素(多柔比星)

阿霉素是蒽環(huán)類抗生素，能嵌合于DNA堿基對之間并緊密結合到DNA上，使核酸中含有相當高濃度的藥物，由于這種嵌合所致空間結構的障礙，可抑制DNA以及DNA依賴性RNA的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。但通過該機制產(chǎn)生抗增生作用所需的阿霉素濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高，這也是阿霉素單藥治療的缺點之一。索拉非尼聯(lián)合阿霉素可協(xié)同抑制或阻斷細胞增殖和生存相關的過程，在抑制腫瘤生長和腫瘤新生血管形成方面有部分調(diào)節(jié)通路重合，可以通過“增色效應”協(xié)同抗腫瘤[10]。Abou-Alfa等[11]報道了一項Ⅱ期臨床研究，共有96例未經(jīng)治療的晚期肝癌患者入組，隨機分入索拉非尼聯(lián)合阿霉素組(A組)和安慰劑加阿霉素組(B組)，結果兩組緩解率(RR)分別為4%和2%，病情穩(wěn)定率(SD)分別為77%和55%，mTTP時間分別為8.6個月和4.8個月，中位無進展生存期(mPFS)分別為6.9個月和2.8個月，mOS分別為13.7和6.5個月。提示索拉非尼和阿霉素聯(lián)合治療比阿霉素單藥治療藥效明顯提高。索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療肝細胞癌，可使體內(nèi)阿霉素的平均血藥濃度-時間曲線下總面積(AUC)增加21%，最大血藥濃度(Cmax)增加33%，提示在索拉非尼和阿霉素聯(lián)合應用時，需要適當減少阿霉素的劑量強度[12]。

3.3 聯(lián)合氟尿嘧啶

氟尿嘧啶在腫瘤細胞內(nèi)轉化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5 F-dUMP)，可與還原型四氫葉酸及胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)以共價鍵結合形成三元復合物，使TS酶失活，進而抑制DNA的合成，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。但氟尿嘧啶類藥物自身毒性過大，臨床應用劑量較低，多作為聯(lián)合用藥治療的基礎藥物。Petrini等[13]進行了索拉非尼聯(lián)合低劑量氟尿嘧啶治療肝細胞癌患者的臨床研究，結果38例患者中，1例獲得部分緩解(PR)，17例病情穩(wěn)定(SD);mPFS為9.6個月，mTTP和OS時間分別為7.6個月和12.2個月;Ⅲ度、Ⅳ度不良反應有皮疹11例，手足綜合征21例，腹瀉4例，口腔炎24例，腹瀉4例，高血壓11例，高膽紅素血癥8例，天門冬酸氨基轉移酶(AST)升高11例，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高8例，出血3例，心臟病變2例。結果提示，索拉非尼聯(lián)合低劑量氟尿嘧啶方案療效肯定，不良反應是可預期、可控制的。

3.4 聯(lián)合尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟與替加氟相同，可在體內(nèi)逐漸轉變?yōu)榉蜞奏ざ鸶蓴_、阻斷DNA和RNA、蛋白質合成。實驗研究證明，尿嘧啶可阻斷替加氟的降解作用，特異性提高腫瘤組織中氟尿嘧啶及其活性代謝物質的濃度。一項Ⅱ期研究共納入了53例晚期肝細胞癌患者，給予索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療，結果中位生存時間為3.7個月;3例患者(5.67%)獲部分緩解，27例(50.94%)獲穩(wěn)定，PFS和OS分別為3.7個月和7.4個月;手足皮膚反應是最常見的不良反應，較單藥治療多見，其余不良反應無明顯增加。索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療晚期肝細胞癌可提高療效[14]。

3.5 聯(lián)合奧曲肽

奧曲肽為人工合成的8肽環(huán)狀化合物，具有與生長抑素類似的作用，具有一定的抗腫瘤作用。奧曲肽與索拉非尼聯(lián)合應用于惡性腫瘤，既可增強療效又可減輕索拉非尼的毒副作用[15]。Prete等[16]將50例晚期肝細胞癌患者(Child分級為A級或B級)，給予索拉非尼800 mg口服、每日1次，長效奧曲肽40 mg口服、每日1次。結果5例部分緩解(10%)，33例穩(wěn)定(66%)，13例疾病進展(24%)，mTTP時間為 7.0個月，mOS為12個月;治療均良好耐受，3度不良反應有腹瀉(6%)和高血壓(4%)。提示索拉非尼聯(lián)合奧曲肽治療晚期肝細胞癌顯示出可行性和良好的前景，在常規(guī)應用索拉非尼基礎上應用奧曲肽能明顯改善患者的生活質量，延長生存期，減少腫瘤復發(fā)。

3.6 聯(lián)合中醫(yī)藥

王雄文等[17]研究了索拉非尼聯(lián)合辨證中藥湯劑對晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效。39例患者中，18例給予索拉非尼400 mg口服、每日2次加辨證中藥湯劑治療(中西組)，21例僅用辨證中藥湯劑治療(中醫(yī)組)。結果中西組與中醫(yī)組治療3個月后臨床獲益率分別為77.8%和57.1%，6個月生存率分別為94.9%和85.7%，完成12個月隨訪患者分別為11例和15例，12個月生存率分別為54.5%和33.3%，12個月生存率差異顯著(P＜0.05)。提示索拉非尼配合辨證中藥湯劑治療，可提高臨床獲益率及1年生存率。

4 結語

索拉非尼聯(lián)合藥物治療肝癌有較好療效，不僅能夠增加化學治療藥物抗癌效果，且能減輕毒副反應，延長患者生存時間、改善患者生活質量。但是，索拉非尼聯(lián)合藥物治療癌癥目前仍處于探索階段，各種聯(lián)合方案應用例數(shù)較少，特別是確切的作用機制尚需進一步研究。

[1]Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res，2004，64(19):7 099-7 109.

[2]Hampton T.Cancer drug trials show modest benefit:drugs target liver，gastric，head and neck cancers[J].JAMA，2007，298(3):273-275.

[3]田學祿.肝癌治療藥物的研究新進展[J].中國藥業(yè)，2009，18(24):64-66.

[4]Chen KF，Yu HC，Liu TH，et al.Synergistic interactions between sorafenib and bortezomib in hepatocellular carcinoma involve PP2A-dependent Akt inactivation[J].J Hepatol，2010，52(1):88-95.

[5]Wei G，Wang M，Hyslop T，et al.Vitamin K enhancement of sorafenib-mediated HCC cell growth inhibition in vitro and in vivo[J].Int J Cancer，2010，127(12):2 949-2 958.

[6]陳逢生，崔彥芝，鄭 航，等.索拉非尼聯(lián)合順鉑對人肝癌裸鼠移植瘤生長的抑制作用 [J].山東醫(yī)藥，2009，49(48):9-11.

[7]Finn RS，Zhu AX.Targeting angiogenesis in hepatocellular carcinoma:focus on VEGF and bevacizumab[J].Expert Rev Anticancer Ther，2009，9(4):503-509.

[8]隋忠國，薛宏偉，荊凡波，等.索拉非尼聯(lián)合卡培他濱治療肝細胞癌患者的臨床研究 [J].中國藥房，2008，19(11):848-849.

[9]Awada A，Gil T，Whenham N，et al.Safety and Pharmacokinetics of Sorafenib Combined With Capecitabine in Patients With Advanced Solid Tumors:Results of a Phase 1 Trial[J].J Clin Pharmacol，2011，5(3):271.

[10]Hutchinson L.Targeted therapies:Doxorubicin and sorafenib improves survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Nat Rev Clin Oncol，2011，8(2):61.

[11]Aboualfa GK，Johnson P，Knox JJ，et al.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a randomized trial[J].JAMA，2010，304(19):2 154-2 160.

[12]Richly H，Schultheis B，Adamietz IA，et al.Combination of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma:results from a phase I extension trial[J].Eur J Cancer，2009，45(4):579-587.

[13]Takimoto CH，Awada A.Safety and anti-tumor activity of sorafenib in combination with other anti-cancer agents:a review of clinical trials[J].Cancer Chemother Pharmacol.2008，61(4):535-548.

[14]Hsu CH，Shen YC，Lin ZZ，et al.Phase II study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2010，53(1):126-131.

[15]Chan HY，Grossman AB，Bukowski RM.Everolimus in the treatment of renal cell carcinoma and neuroendocrine tumors[J].Adv Ther，2010，27(8):495-511.

[16]Prete SD，Montella L，Caraglia M，et al.Sorafenib plus octreotide is an effective and safe treatment in advanced hepatocellular carcinoma:multicenter phase II So.LAR.study[J].Cancer Chemother Pharmacol，2010，66(5):837-844.

[17]王雄文，陳日輝.索拉非尼配合辨證中藥湯劑治療晚期原發(fā)性肝癌18例臨床觀察 [J].藥物與臨床，2008，5(35):48-49.