孫麗英，于秋爽，高微，胡曉陽(yáng)，陳寶忠，馬育軒

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

1 性早熟的概念及認(rèn)識(shí)

性早熟(Sexual precosity)是指女孩8歲之前，男孩9歲以前出現(xiàn)青春期特征即第二性征的一種內(nèi)分泌疾病。即乳房增大，月經(jīng)來(lái)潮，陰腋毛生長(zhǎng)。Tanner報(bào)道，中樞性性早熟(CPP)在一般人群中發(fā)生率為0.6%，女孩與男孩之比約為23∶1，其中特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)占女孩性早熟的80% ～90%，占男童性早熟的40%［1］。近4年，韓國(guó)性早熟兒童翻兩番［2］，而我國(guó)兒童性早熟亦呈現(xiàn)逐年遞增的態(tài)勢(shì)。據(jù)近2年的門(mén)診量統(tǒng)計(jì)，大約比10年前增加了3～4倍。調(diào)查顯示，我國(guó)兒童性早熟率約為1%，在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市約為 3%［3］

陳氏［4］分析251例女童，其中89例為真性性早熟，表現(xiàn)為月經(jīng)初潮、乳房增大、陰毛發(fā)育、骨齡提前;假性性早熟占14例;部分性早熟148例，其中單純?nèi)榉吭绨l(fā)育占144例。侍學(xué)琴［5］通過(guò)對(duì)86例兒童性早熟臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)性早熟患兒發(fā)病因素加以概述，其中真性性早熟17例(19.77%)，以特發(fā)性性早熟患兒居多(12例)，男女比例1∶11，假性性早熟患兒19例(22.09%)，部分性性早熟患兒 50例(58.14%)，常吃補(bǔ)品或反季節(jié)水果是導(dǎo)致假性或部分性性早熟發(fā)病的主要因素。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

中國(guó)古代醫(yī)學(xué)典籍中并無(wú)性早熟的明確記載，因此對(duì)其病因病機(jī)及治療無(wú)現(xiàn)成章法可循，早在《素問(wèn)·上古天真論》記載:“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！煞虬藲q，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更。二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽(yáng)和，故能有子?！鼻抑嗅t(yī)理論認(rèn)為，人體生殖、生長(zhǎng)、發(fā)育與腎的精氣有密切關(guān)系。小兒系純陽(yáng)之體，“肝常有余，腎常不足”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，性早熟的病變主要在腎、肝兩臟，故在病理上多出現(xiàn)腎的陰陽(yáng)失衡，相火亢盛，腎水不足，故宜滋陰降火，以滋腎陰、瀉相火立法。

2.1 陰虛火旺 腎藏精，寓元陰元陽(yáng)，上通于腦，下連沖任二脈而系胞宮，兒童性早熟的病機(jī)系因:小兒腎的陰陽(yáng)不平衡，在致病的因素作用下常為腎氣不足，水不涵木。癥見(jiàn)女孩乳房發(fā)育及月經(jīng)提前來(lái)潮;男孩生殖器增大，有陰莖勃起等，提前出現(xiàn)第二特征。

2.2 肝郁化火 肝藏血，主疏泄，或情態(tài)抑郁，肝失條達(dá)，氣機(jī)郁滯?！叭榉繉傥福榻j(luò)屬肝”，乳房經(jīng)絡(luò)疏利不暢，阻塞乳絡(luò)，乳絡(luò)瘀阻。則乳房硬結(jié)，則為痛為聚。因肝經(jīng)繞陰器布脅肋，肝郁化火，耗傷肝腎陰血致相火偏旺，損傷沖任，導(dǎo)致性早熟。

2.3 痰濕凝結(jié) 本病多因平素郁悶憂(yōu)思，致肝氣郁結(jié)，氣痰滯結(jié)于乳絡(luò)，演變?yōu)楹?，多?jiàn)于沖任不調(diào);或因肝腎俱虛，房勞過(guò)度，肝腎虛怯，致使肝虛血燥，加之脾土運(yùn)化失職，氣郁痰滯，結(jié)為乳中結(jié)核。

3 中醫(yī)藥治療進(jìn)展

目前，西醫(yī)治療兒童性早熟多采用促性腺激素釋放激素?cái)M似物(GnRH)，是目前治療特發(fā)性真性性早熟最有效的藥物，如:早孕酮、醋酸寬普龍、達(dá)那唑、安體舒通等，還有使用生長(zhǎng)激素，以促進(jìn)身高增長(zhǎng)?？偟闹委熌康氖亲枰值诙哉靼l(fā)育，推遲月經(jīng)初潮的出現(xiàn);但對(duì)于控制骨骼生長(zhǎng)過(guò)速無(wú)效，不能防止身材矮小，易產(chǎn)生副作用。近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合的方法治療性早熟不僅可以減慢第二特征的發(fā)育，而且可以延緩骨骼成熟，防止骨骼過(guò)早融合。

3.1 辨證論治

黃蓉［6］等對(duì)1981～2010年間性早熟大量文獻(xiàn)進(jìn)行分析，陰虛火旺型涉及湯劑37首，出現(xiàn)的中藥61味，使用頻數(shù)314次，使用頻數(shù)從高到低依次為:知母(32)、生地黃(31)、黃柏(28)、龜甲(27)、牡丹皮(23)、澤瀉(21)、夏枯草(19)、玄參(11);肝郁化火型涉及湯劑13首，出現(xiàn)的中藥53味，使用頻數(shù)從高到低依次為:柴胡(12)、白芍(9)、當(dāng)歸(8)、夏枯草(7)、梔子(6)、甘草和黃芩(5);痰濕困脾型涉及湯劑4首，在此不做分析。

3.1.1 滋補(bǔ)腎陰，清瀉相火

滋陰瀉火的中藥，可顯著抑制中樞興奮性氨基酸的釋放，促進(jìn)抑制性氨基酸遞質(zhì)NPY及β－內(nèi)啡肽的釋放，明顯使下丘腦GnRH神經(jīng)元的功能活動(dòng)下降，從而使下丘腦GnRH緊張性分泌中心明顯減少。

知柏地黃丸和大補(bǔ)陰丸都是“滋陰降火”名方，但由于熟地補(bǔ)血滋陰，補(bǔ)精益髓過(guò)于滋膩，不適合臟腑嬌嫩，稚陰稚陽(yáng)之體的兒童，故把熟地改為生地效果更佳。彭氏［7］采用生地、玄參、知母、黃柏、丹皮、澤瀉、夏枯草、炙龜板、龍膽草、炒麥芽治療腎水不足，宜滋陰降火的性早熟。蔡德培［8］根據(jù)患兒腎陰虛、相火旺的病機(jī)，提出用滋補(bǔ)腎陰、清瀉相火的原則治療，癥見(jiàn)怕熱、盜汗口渴，便秘，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。中藥多采用生地(清熱滋陰、涼血止血、生津止渴)、炙龜板(滋腎潛陽(yáng)，益腎健骨，養(yǎng)血補(bǔ)心)、黃柏、知母等。中成藥多以大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸等治療，用熟地、龜板膠、仙靈脾、鹿角膠等益腎填精及中成藥左歸丸、右歸丸等。楊勤［9］探討中醫(yī)藥治療兒童性早熟可行性，在臨床上采用滋陰瀉火法治療120例性早熟，用抗早熟一號(hào)治療43例真性性早熟兒童，1劑/日，煎湯服，3個(gè)月為1個(gè)療程，治療1～2個(gè)療程，總有效率為58.1%;用抗早熟二號(hào)合劑治療77例假性性早熟兒童，用法≤3歲10ml，3 ～5 歲 15ml，≥5 歲 20ml，3次/日，有效率100%。劉孟淵［10］等人將18日BACB/C雌性小鼠50只隨機(jī)分為5組，同時(shí)建立性早熟模型，分別在上午給藥，模型組給予抑那通和蒸餾水灌胃;高、低劑量組用知柏地黃丸藥液進(jìn)行干預(yù);對(duì)照組采用甲地孕酮灌胃;正常對(duì)照組灌注生理鹽水，1次/日，連續(xù)7天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滋陰降火的知柏地黃丸對(duì)抑那通模型有抑制作用。孫青［11］等人采用26日齡SD大鼠36只，研究滋陰瀉火中藥對(duì)性早熟模型骨密度的影響。實(shí)驗(yàn)表明，激素水平增高可促進(jìn)骨骼成長(zhǎng)，用滋陰瀉火的方法可抑制雌激素生成，從而達(dá)到延緩骨成熟目的。

中藥正健一號(hào)合劑具有滋陰潛陽(yáng)的功能，主治相火偏亢型兒童性早熟由知柏地黃丸加夏枯草湯化裁。治療50例，顯效45例，有效5例，有效率100%，顯效率 95%［12］。

3.1.2 疏肝解郁，清心瀉火

王氏［13］認(rèn)為肝腎同源，肝主疏泄，乳房乃肝經(jīng)之分野，若腎陰不足，水不涵木，則易出現(xiàn)肝失疏泄之證，即女孩乳房及內(nèi)外生殖器發(fā)育，月經(jīng)來(lái)潮;伴胸悶不舒或乳房脹痛，心煩易怒。男孩陰莖及睪丸增大，聲音太低，有陰莖勃起。胡紅［14］總結(jié)時(shí)毓民治療性早熟經(jīng)驗(yàn)用方:生地黃、炙龜甲、黃柏、知母、玄參、夏枯草、牡丹皮、龍膽草等，水煎，每劑約60ml，早晚分兩次服用。瀉相火，堅(jiān)腎陰。張綺娟［15］對(duì)許子春40余年臨證治療性早熟的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，以滋陰瀉火為主，同時(shí)為避免陰陽(yáng)失調(diào)、化火或脾胃損傷，用藥不宜寒涼或偏于滋膩。方藥:逍遙丸(疏肝健脾)、保和丸(消食導(dǎo)滯)疏達(dá)肝胃郁結(jié)之氣，清熱散結(jié)。少數(shù)醫(yī)家運(yùn)用滋陰降火法和疏肝瀉火法相互配合健脾化痰。杜氏［16］在臨床上根據(jù)脾胃、肝腎辨證關(guān)系加以論證。組方(炙黃芪、生地黃、太子參、茯苓、山茱萸、炒當(dāng)歸、炒白芍藥、制何首烏、羚羊角)臨床對(duì)30例患兒進(jìn)行治療，效果顯著，并且發(fā)現(xiàn)中藥比西藥療效確切。

3.1.3 健脾化痰

患兒大多痰濕體質(zhì)，脾為生痰之源。治宜疏肝解郁，化痰散結(jié)。葉進(jìn)［17］采用化痰瀉火法為主，輔以行氣散結(jié)，滋補(bǔ)腎陰治療性早熟，藥物組成:黃柏、知母、生地、牡丹皮、茯苓、陳皮、半夏、浙貝母、海藻、郁金、夏枯草。此方標(biāo)本皆治，使痰化氣順，邪熱自退，天癸緩至。每日1劑，水煎取100ml，分2次服。治療組30例中痊愈5例，顯效6例，有效13例，總有效率80%。邢燕如等人［18］治療痰濕蘊(yùn)脾型性早熟，組方:姜半夏、青皮、陳皮、黃柏、全瓜蔞、荔枝核、茯苓、益智仁各10g，海藻、昆布各15g;因人而異加減藥量，每日1劑，煎湯早晚分2次服，3個(gè)月為1個(gè)療程。刁本恕［19］教授在臨床上遇見(jiàn)因“雙側(cè)乳房發(fā)育而伴疼痛3日”的患兒，采用知柏地黃丸合丹梔逍遙散(知母、黃柏、生地、熟地、澤瀉、山藥、山茱萸、丹皮、焦梔子、當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、甘草、薄荷)加減服用2劑癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)疼痛，并叮囑飲食以清淡為主。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合

徐氏［20］在臨床上研究加減知柏地黃丸治療腎陰不足與肝郁化火型性早熟79例，組方知母、黃柏、生地、炙龜板、石斛、澤瀉、茯苓、牡丹皮、牛膝、甘草等，其中59例使用加減知柏地黃丸合劑治療，總有效率為91.5%，20例用加減知柏地黃丸加甲地孕酮聯(lián)合治療，發(fā)揮兩者各自的優(yōu)勢(shì)，總有效率為90%。說(shuō)明加減知柏地黃丸單獨(dú)應(yīng)用和與甲地孕酮聯(lián)合應(yīng)用無(wú)明顯差異。

白幫富［21］等人查閱文獻(xiàn)，總結(jié)性早熟的藥物治療方法:傳統(tǒng)治療藥物多采用達(dá)那唑、甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮、酮康唑、睪內(nèi)酯等抑制垂體產(chǎn)生性激素。而現(xiàn)代臨床多采用促性腺激素釋放激素?cái)M似劑、生長(zhǎng)激素、腎上腺皮質(zhì)激素等。臨床多采用放射外科技術(shù)治療下丘腦、垂體、松果體等部位腫瘤，治療后腫瘤明顯縮小，延緩第二性征。

3.3 復(fù)方治療

充分利用中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療多采用復(fù)方制劑。金氏［22］采用加味逍遙散對(duì)70例幼女進(jìn)行觀(guān)察，加味逍遙散方組:柴胡、當(dāng)歸、赤芍、荔枝核、甘草、夏枯草、黃芩、延胡索、皂角刺、生地黃。1個(gè)月為1個(gè)療程，服藥后體征消失，總有效率為100%。何雯［23］等對(duì)治療組25例患兒采用早熟合劑，總有效率84.00%;對(duì)照組20例采用昆明中藥廠(chǎng)生產(chǎn)的丹梔逍遙丸，總有效率為60%，說(shuō)明性早熟合劑可明顯降低激素水平，在臨床上治療性早熟取得良好的療效。

孫春美［24］應(yīng)用口服知柏地黃丸(河南宛西制藥公司生產(chǎn))聯(lián)合大補(bǔ)陰丸(杭州胡慶余堂生產(chǎn))治療80例兒童性早熟，知柏地黃丸每次用量8～10粒，大補(bǔ)陰丸每次用量40～50粒，每日2次，2～3個(gè)月為1個(gè)療程。其中治愈33例，顯效22例，有效率68.75%。其中治療Tanner2期性早熟患兒，臨床上延緩骨齡加速狀態(tài)，預(yù)期身高得到明顯改善，總有效率為88.9%，對(duì)于Tanner3期、4期的性早熟患兒，總有效率僅42.8%，兩者存在顯著性差異。所以對(duì)于輕癥患兒中藥療效好，重癥患兒應(yīng)盡早采用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物治療。

3.4 其他方法

除滋補(bǔ)腎陰、清瀉相火、疏肝解郁、健脾化痰等方法，亦可用清熱涼血法治療兒童性早熟。

劉傳珍［25］總結(jié)30余年治療經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)不同病因總結(jié)辨證六法:1)溫腎健脾、化痰散結(jié)法;2)養(yǎng)血疏肝、活血通絡(luò)法;3)滋陰降火、軟堅(jiān)散結(jié)法;4)滋肝補(bǔ)腎、化痰散結(jié)法;5)溫腎壯陽(yáng)、補(bǔ)益命門(mén)法;6)行氣化痰、扶正活血法。

黃紅英對(duì)中醫(yī)藥治療兒童性早熟的幾種方法進(jìn)行總結(jié):1)對(duì)于女童乳房膨大有腫塊、觸痛、月經(jīng)來(lái)潮等多采用清肝散核湯。2)對(duì)于已經(jīng)月經(jīng)來(lái)潮的女童適用先期湯:1劑/日，分兩次飯前溫服。3)女童兩乳發(fā)育過(guò)早、過(guò)大，帶下量多者;男童陰莖勃起，甚至射精等多采用龍膽瀉肝湯。

4 展望

目前，對(duì)于性早熟的治療，西醫(yī)多采用促性腺激素類(lèi)似物(GnRH)，可獲得較好的效果，但由于價(jià)格昂貴，家長(zhǎng)在治療時(shí)很難堅(jiān)持。中藥作為天然藥物，治療兒童性早熟優(yōu)勢(shì)肯定。但目前尚存在一些問(wèn)題:1)中醫(yī)辨證多以陰虛火旺、痰濕凝結(jié)、肝郁化火等進(jìn)行辨證施治，分型標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，故中醫(yī)辨證分型及療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更加具體化，盡量減少人為因素和隨意性。2)從藥品劑型來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在主要用的是湯劑，但湯劑口感略差，劑型單一，不適合兒童使用，久服則影響脾胃的功能，導(dǎo)致兒童依從性差，亦不利于新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)等。應(yīng)根據(jù)兒童特點(diǎn)加強(qiáng)劑型改革，研制出有效的方藥和劑型，如丸、散、沖劑、針劑等。3)兒童性早熟應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、配合心里教育才有利于兒童健康成長(zhǎng)。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活水平提高，人們對(duì)該病越來(lái)越重視，因此發(fā)揮中醫(yī)藥治療兒童性早熟的優(yōu)勢(shì)和特色，積極研發(fā)保健藥物有助于治療兒童性早熟，將是今后發(fā)展目標(biāo)。

［1］曾畿生，王德分.現(xiàn)代兒科內(nèi)分泌學(xué)［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2002:126.

［2］家庭教育(中小學(xué)生家長(zhǎng)).近四年，韓國(guó)性早熟兒童翻兩番［J］.家教博覽，2010，28(1):48.

［3］武星戶(hù).警惕兒童性早熟［J］.藥物與人，2010，23(9):28 －29.

［4］陳社菊.兒童性早熟268例分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇，2006，17(27):97－98.

［5］侍學(xué)琴.兒童性早熟86例臨床特點(diǎn)回顧性分析［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2011，3(4):363 －365.

［6］黃蓉，汪永紅，俞建.中醫(yī)治療兒童性早熟辨證用藥規(guī)律探析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(2):347－349.

［7］彭智聰，管紅珍.兒童性早熟的中醫(yī)藥治療近況［J］.兒科醫(yī)學(xué)雜志，2003，9(4):16 －18.

［8］蔡德培.兒童性早熟的中藥治療及藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)處方藥，2005，3(36):74 －75.

［9］楊勤.中醫(yī)藥治療兒童性早熟120例臨床分析［J］.中醫(yī)婦女保健，2008，23(3):4286 －4288.

［10］劉孟淵，徐雯，肖柳英，等.知柏地黃丸對(duì)抑那通誘導(dǎo)特發(fā)性性早熟小鼠模型的干預(yù)作用［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2009，43(8):67 －69.

［11］孫青，李海浪，王旭，等.滋陰瀉火中藥對(duì)性早熟模型大鼠骨密度的影響［J］.江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，18(2):11 －13.

［12］陳永輝.兒童性早熟的辨治經(jīng)驗(yàn)［J］.中醫(yī)雜志，1998，39(1):19.

［13］王云珍，吳寶德.中藥正健合劑治療兒童性早熟50例療效觀(guān)察［J］.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1996，16(3):579.

［14］胡紅.時(shí)毓民辨治性早熟經(jīng)驗(yàn)［J］.中醫(yī)雜志，2008，49(10):875.

［15］張綺娟.許子春治療兒童性早熟經(jīng)驗(yàn)［J］.江西中醫(yī)藥，2008，39(12):13－14.

［16］杜玉琳，馬偉明.中醫(yī)藥治療特發(fā)性性早熟的探索及其優(yōu)勢(shì)分析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(4):387 －389.

［17］葉進(jìn).化痰瀉火法治療女童特發(fā)性性早熟30例臨床研究［J］.江蘇中醫(yī)藥，2009，41(4):26 －27.

［18］邢燕如，毛三寶.辨證治療女童特發(fā)性性早熟［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2008，10(7):913 －914.

［19］王眉，刁本恕.刁本恕教授防治兒童性早熟經(jīng)驗(yàn)總結(jié)［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2009，1(6):496 －497.

［20］徐雯，劉孟淵，邱志文.加減知柏地黃丸治療女童特發(fā)性中樞性性早熟的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2009，36(11):1839－1841.

［21］白幫富，陶娥娟.兒童性早熟的藥物治療進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2009，18(12):87 －88.

［22］金傳相.加味逍遙散治療兒童性早熟70例療效觀(guān)察［J］.蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，19(2):187 －192.

［23］何雯，馬永紅.性早熟合劑治療肝郁化火型女童特發(fā)性中樞性性早熟25例臨床研究［J］.云南中醫(yī)雜志，2010，3(3):12 －14.

［24］孫春美.知柏地黃丸聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療女童特發(fā)性性早熟80例［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2009，24(8):627 －637.

［25］劉傳珍，周麗華.小兒性早熟辨治六法［J］.浙江中醫(yī)雜志，1998，33(5):255.