張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京100035）

良性前列腺增生癥的藥物治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京100035）

伴隨老齡社會的深化，屬于老年醫(yī)學(xué)范疇的泌尿系統(tǒng)疾病（良性前列腺增生癥、前列腺癌和膀胱過度活動(dòng)癥）的治療日益受到關(guān)注。本文采用國內(nèi)、外文獻(xiàn)綜述方法，總結(jié)了抗前列腺增生藥的臨床應(yīng)用評價(jià)和監(jiān)護(hù)要點(diǎn)?？沽夹郧傲邢僭錾Y藥的合理和安全應(yīng)用尤為重要，應(yīng)監(jiān)護(hù)其在治療中的各種風(fēng)險(xiǎn)和問題，諸如藥物選擇、聯(lián)合治療、用藥持續(xù)時(shí)間、藥品不良反應(yīng)（如性功能障礙）、健康教育等。

良性前列腺增生癥；5α-還原酶抑制劑；α受體拮抗藥；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；合理用藥

良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）又稱前列腺肥大，是一種與年齡密切相關(guān)的多發(fā)和病情進(jìn)展緩慢的老年病。前列腺位于男性膀胱下方，形似栗子，質(zhì)量為8～ 18 g，其有一個(gè)發(fā)育、成熟、衰老的過程。自出生到青春期，前列腺生長緩慢；自青春期后生長速度加快，并逐漸發(fā)育完善，至35～45歲時(shí)其體積相對穩(wěn)定；以后則出現(xiàn)兩種趨向：一部分趨于萎縮，腺體逐漸縮??；另一部分則趨于增生，主要是在精阜以上的前列腺部的尿道周圍腺體的增生，體積漸大，形成BPH。

目前，公認(rèn)為BPH的病因是由于睪丸的存在。所支持的論據(jù)有：①青春期前切除睪丸者不會發(fā)生BPH；②已發(fā)生BPH者切除睪丸后可發(fā)生退行性變化，腺體漸小；③患者生化和前列腺體內(nèi)測定伴有雄激素雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）異常的凝集。

1 BPH表現(xiàn)與分期

1.1 BPH的表現(xiàn)

BPH早期癥狀并不明顯，但隨病情進(jìn)展癥狀逐漸明顯，可分為兩類：

尿路梗阻癥狀：主要由于BPH阻塞尿路，壓迫膀胱頸所致，同時(shí)也包括膀胱本身為克服梗阻產(chǎn)生的反應(yīng)。表現(xiàn)為排尿躊躇、費(fèi)力、尿線細(xì)、終末滴瀝、排尿延時(shí)甚至尿潴留，同時(shí)可有尿急、尿頻、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁等，如伴有膀胱結(jié)石或感染，刺激癥狀更加明顯。BPH發(fā)展到一定階段殘余尿量增多，膀胱擴(kuò)大，小梁或小息室形成，出現(xiàn)膀胱輸尿管反流，使腎功能受損。

尿路梗阻的并發(fā)癥主要有感染、腎盂積水、尿毒癥等。

1.2 BPH的分期

BPH的癥狀隨著病情的進(jìn)度而表現(xiàn)不同，分為4個(gè)階段。

早期：有尿頻、尿急、尿血、尿意不爽、尿細(xì)流、排尿費(fèi)力、后尿道不適等感覺，會陰部常有壓迫感。有時(shí)因飲酒、感冒、勞累等使膀胱頸部充血水腫，加重下尿路梗阻而發(fā)生尿潴留。

中期：排尿困難的癥狀明顯并逐漸加重，排尿時(shí)間長，尿細(xì)，同時(shí)出現(xiàn)尿流中斷的現(xiàn)象，并出現(xiàn)殘余尿，一般為50～100 mL，遇疲勞、房事、上呼吸道感染等，則可出現(xiàn)急性尿潴留，但程度輕而持續(xù)時(shí)間短，排尿結(jié)束時(shí)易出現(xiàn)血尿、殘余尿。

晚期：尿頻更加嚴(yán)重，排尿次數(shù)增多以夜間排尿明顯，如合并感染或結(jié)石，則出現(xiàn)尿痛和尿急；排尿困難呈進(jìn)行性加重，一次排尿需借助腹壓方可排出，尿量明顯減少或出現(xiàn)嚴(yán)重尿淋瀝，猶如尿失禁，部分人常有遺尿、排尿時(shí)間延長、尿程短、有時(shí)尿濕衣褲；殘余尿更多，一般為 150 mL以上，有時(shí)可達(dá)400～500 mL，或完全不能自行排尿，形成慢性尿潴留；在長期尿路梗阻的情況下，易發(fā)生感染、腎積水、腎功能不全、腎性高血壓。

并發(fā)癥：BPH是一個(gè)慢性過程，易引起其他并發(fā)癥，如感染、急性尿潴留、膀胱結(jié)石、尿毒癥、痔瘡、脫肛、血尿等。

2 BPH的治療選藥

BPH藥物治療的短期目標(biāo)為緩解下尿路癥狀，長期治療標(biāo)的是延緩疾病的進(jìn)展，預(yù)防合并癥的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，盡量避免手術(shù)治療的創(chuàng)傷和痛苦[1]。

2.1 腎上腺素α受體拮抗藥

BPH能引起膀胱頸出口梗阻（為圍繞尿道的腺體增大所致）。其中α1受體主要分布在前列腺和膀胱頸內(nèi)平滑肌內(nèi)，α2受體分布在前列腺血管的平滑肌中，抑制α受體可松弛平滑肌，緩解膀胱出口動(dòng)力性梗阻，顯著改善患者下尿路癥狀，提高國際BPH癥狀評分40%[2]，適用于有下尿路癥狀的BPH者?？蛇x藥物有3種，特拉唑嗪（高特靈、馬沙尼、施艾特）1日給予單劑量即明顯改善尿最大流速、殘尿量及阻塞癥狀。1次2～10 mg，老年人初始劑量1次1 mg，1日1次，首劑于睡前服用；阿夫唑嗪（桑塔）初始劑量1次2.5～6.25 mg，老年人初始劑量1次2.5 mg，1日2次，最大劑量1日10 mg。鹽酸坦洛新（哈樂、齊索）初始劑量1次0.2 mg，1日1次，餐后服用。

2.2 5α-還原酶抑制劑

前列腺內(nèi)90%的睪酮可被轉(zhuǎn)化成DHT，在BPH者中5α-還原酶的活性明顯高于正常的前列腺，5α-還原酶抑制劑可抑制5α-還原酶活性，抑制酶促進(jìn)睪酮轉(zhuǎn)化成雄激素活性更強(qiáng)的DHT，抑制前列腺上皮生長，抑制前列腺內(nèi)DHT水平，達(dá)到去除睪丸的水平，使前列腺體積顯著縮小[3]，提高最高尿流率，改善梗阻癥狀，適用于有前列腺體積增大伴下尿路癥狀者，并降低發(fā)生尿潴留和手術(shù)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%左右[4]。

其中非那雄胺（保列治、孚列）對前列腺內(nèi)DHT的抑制率高，口服1次5 mg，1日1次。依立雄胺（愛普列特）口服1次5 mg，1日2次，連續(xù)4～6個(gè)月；度他雄胺1次0.5 mg，1日1次，整粒吞服。

2.3 雌激素

前列腺增生另一原因是體內(nèi)雄激素增多，雌激素亦有拮抗作用?？蛇x服雌三醇1次2 mg，1日3次，連續(xù)3周或肌內(nèi)注射，1次1 mg，隔日1次，連續(xù)3～5次。對急性尿潴留或排尿困難較重者，開始用量可稍大。

2.4 雄激素受體阻斷劑

可使增生的前列腺體積縮小，可與睪酮、DHT競爭受體，但無抗促性腺激素或孕酮的活性。患者經(jīng)3個(gè)月治療后前列腺可縮小，6月后排尿癥狀和尿流率得到改善。代表藥為氟他胺，口服，1次250 mg，1日3次。或舍尼通（普適泰）1次74 mg（1片），1日2次，早晚服用。舍尼通藥理作用是特異性阻斷DHT與前列腺雄激素受體結(jié)合，使膀胱逼尿肌收縮，尿道平滑肌舒張，抑制前列腺上皮細(xì)胞的增殖；其中有效成分EA10可抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，阻斷花生四烯酸合成前列腺素和三烯清蛋白，具有抗炎作用[5]，顯著改善患者的癥狀評分、夜尿、殘余尿量，縮小前列腺體積，阻止 BPH病程的進(jìn)展[6]。可依患者年齡和癥狀適增劑量，一般服用3個(gè)月起效，最佳療程為6個(gè)月。

2.5 植物制劑

可選前列康口服1日3次，1次3～4片（膠囊劑4～6粒）。餐前嚼碎吞服?；螯S酮哌酯（泌尿靈）1次0.2 g，1日3～4次，病情嚴(yán)重時(shí)可加量。

3 BHP的藥物治療的監(jiān)護(hù)點(diǎn)

3.1 BPH藥物治療時(shí)間應(yīng)持續(xù)多久

BPH的藥物治療持續(xù)時(shí)間極為重要，臨床使用不一，患者也十分困惑，部分患者隨意停藥，極其影響治療效果。BPH為終生疾病，必須堅(jiān)持藥物治療乃至終身，主要緣于：①與高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等代謝綜合征類似，BPH用藥物治療是不可治愈的；②BPH癥狀是循序漸進(jìn)性和持續(xù)性的；③5α-還原酶抑制劑的作用可逆，停藥后其血漿DHT和前列腺體積可以復(fù)舊和反彈，因此維持用藥的時(shí)間必須長久，甚至終身，不宜間斷用藥。④非那雄胺、依立雄胺起效慢，見效時(shí)間為3～6個(gè)月，連續(xù) 6年后療效趨于平穩(wěn)[7]，對 BHT癥狀嚴(yán)重者、尿流率嚴(yán)重減慢者、殘余尿量較多者不宜選用，推薦應(yīng)用度他雄胺。后者顯效快，服用1個(gè)月內(nèi)即能緩解癥狀，2周可降低DHT水平約90%，24個(gè)月降低93%，縮小前列腺體積20%～30%，改善患者癥狀評分20%～30%，患者發(fā)生急性尿潴留和手術(shù)干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)降低57%和48%，同時(shí)顯著降低前列腺癌的發(fā)生率[8]。造成此種顯著差異是度他雄胺具有雙重作用，可同時(shí)阻斷1型和2型兩種5α還原同工酶[9]。此外，舍尼通（普適泰）一般服用3個(gè)月起效，最佳療程為6個(gè)月。

3.2 聯(lián)合用藥必須有明確指征

臨床上常聯(lián)用5α-還原酶抑制劑與α受體拮抗藥，長期治療效果優(yōu)于單藥治療，但須明確治療指征。中國BPH診治指南推薦意見指出[10]：聯(lián)合治療適用于有前列腺增大、下尿路癥狀、臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大、血清前列腺特異性抗原（PSA）陽性和癥狀嚴(yán)重的BPH者，并依據(jù)前列腺體積大小、PSA水平確定預(yù)防性應(yīng)用5α-還原酶抑制劑或聯(lián)合治療。5α-還原酶抑制劑適用于臨床確診前列腺增生大于40 g者，使膀胱最大容量得到改善。聯(lián)合用藥的優(yōu)勢有：①5α-還原酶抑制劑和α受體拮抗藥的作用途徑不同，兩類藥的作用機(jī)制和側(cè)重不一，前者主要抑制前列腺上皮組織增生和減重，后者重在緩解尿道壓迫癥狀，聯(lián)合必須是有前列腺增生＋尿道壓迫癥狀者。②聯(lián)合用藥可有協(xié)同，尤其適用于臨床進(jìn)展高危BPH或伴有膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）的BPH。③聯(lián)合用藥可顯著降低BPH臨床進(jìn)程的危險(xiǎn)。但對低尿量的BPH者，可能存在其他泌尿系統(tǒng)疾病，包括前列腺癌，在聯(lián)合用藥前需排除其他泌尿系統(tǒng)疾病。對有嚴(yán)重的尿潴留或尿量減少者應(yīng)密切監(jiān)測其堵塞性尿道疾病。

3.3 如何應(yīng)對5α-還原酶抑制劑所致的性功能障礙

5α-還原酶抑制劑可使血漿 DHT的濃度降低65%～70%，前列腺中DHT濃度降低85%～90%[11]，因此，5α-還原酶抑制劑的非那雄胺（保列治）、依立雄胺（愛普列特）和度他雄胺用后常見不良反應(yīng)有性欲降低、勃起功能障礙、乳房增大和壓痛、精液量減少等；其他偶見有過敏、皮疹、耳鳴、惡心、嘔吐、食欲不振、失眠、髖關(guān)節(jié)疼痛、口唇腫脹等反應(yīng)。且隨療程持續(xù)而漸少，半數(shù)性欲和勃起功能障礙者的反應(yīng)可漸消失。為規(guī)避男性關(guān)注的不良反應(yīng)，臨床治療中應(yīng)注意：①用前應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)告之患者，由患者抉擇。②對有意保持性功能的患者盡量不用5α-還原酶抑制劑。③大部分反應(yīng)于停藥后消失，應(yīng)對患者加強(qiáng)健康教育和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。④非那雄胺、依立雄胺起效慢，對BPH癥狀嚴(yán)重者、尿流率嚴(yán)重減慢者、殘余尿量較多者不宜選用，推薦應(yīng)用度他雄胺[12]。

3.4 正確評價(jià)植物制劑的療效

植物中的植物固醇等活性成分及花粉中獲得的特殊提取物可有效緩解前列腺增生癥的癥狀，已被廣泛用于治療輕、中度癥狀的BPH。但是植物制劑的作用機(jī)制復(fù)雜，難以判斷具體成分生物活性和療效的相關(guān)性。國外進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為多數(shù)制劑并非比安慰劑更能有效改善患者下尿路癥狀。對歐美市場上常見的15種用于治療BPH的植物制劑檢測后發(fā)現(xiàn)，沒有一種植物制劑具有α受體拮抗藥和 5α-還原酶抑制劑的成分[13]。故《中國泌尿外科疾病診斷和治療指南（2009版）》指出，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的大規(guī)模、隨機(jī)、對照臨床研究對進(jìn)一步推動(dòng)植物制劑在BPH治療中的臨床應(yīng)用有著積極意義。

3.5 應(yīng)用α受體拮抗藥須監(jiān)護(hù)的問題

α受體拮抗藥可拮抗梗阻癥狀，一般在治療后48 h改善癥狀。在應(yīng)用中宜監(jiān)護(hù)下列問題：①α受體拮抗藥具有微弱的抗高血壓作用，對正在服用其他抗高血壓藥者慎用；對劑量較大或患有高血壓者，服后數(shù)小時(shí)可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)注意讓患者平臥直至癥狀消失。與鈣拮抗藥和α受體拮抗藥合用，可出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，應(yīng)避免同時(shí)使用。②特拉唑嗪、阿夫唑嗪對嚴(yán)重肝、腎功能不全者慎用；對過敏者、12歲以下兒童禁用，對妊娠及哺乳期婦女慎用，用藥期間應(yīng)停止哺乳。③為避免發(fā)生“首劑現(xiàn)象”和體位性低血壓，首次劑量宜小，且最好在睡前服用[14]；與噻嗪類和其他抗高血壓藥合用，會產(chǎn)生低血壓，應(yīng)予注意。④α受體拮抗藥在服用首劑或增加劑量12 h內(nèi)，或在停藥時(shí)，可出現(xiàn)眩暈、虛弱或低血壓，應(yīng)避免駕駛或操作機(jī)械。

3.6 應(yīng)用5α-還原酶抑制劑須監(jiān)護(hù)的問題

妊娠期婦女服用5α-還原酶抑制劑后可引起男性胎兒的外生殖器官異常，對兒童、妊娠或可能妊娠的婦女禁用。

度他雄胺對過敏者禁用。鑒于度他雄胺對PSA及前列腺檢查有所影響，建議使用本品前應(yīng)作直腸檢查或其他前列腺檢查。應(yīng)用度他雄胺治療初始的前3月，患者的PSA濃度約降低40%，治療6～10月約降低50%，所以在應(yīng)用治療3～6月后，應(yīng)為患者建立一個(gè)PSA新的基線。

5α-還原酶抑制劑與特拉唑嗪合用，可使血漿峰濃度和藥-時(shí)曲線下面積明顯增加。

3.7 規(guī)避對BPH有禁忌的用藥

抗過敏藥氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪可降低乙酰膽堿的活性，使膀胱逼尿肌收縮力下降，加重BPH癥狀或引起尿潴留。中樞性鎮(zhèn)咳藥右美沙芬可加重膀胱頸出口梗阻，不宜用于BPH者；擬腎上腺素藥和減輕鼻充血藥鹽酸偽麻黃堿、萘甲唑啉、米多君為α受體激動(dòng)劑，增加排尿阻力；酚芐明對繼發(fā)于BPH梗阻所致的腎衰竭、大量尿潴留、體位性低血壓者禁用。鑒于BPH的發(fā)病機(jī)制，雄激素甲睪酮、十一酸睪酮、達(dá)那唑不宜應(yīng)用。

3.8 增強(qiáng)對患者的健康教育

執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)注意藥物＋行為治療的協(xié)同，告之患者戒煙忌酒，禁食辛辣、涼冷食物，避免過度疲勞、久坐、憋尿、感染、性生活過度或性交中斷，以免引起前列腺充血；保證營養(yǎng)充足，適量飲水，注意勞逸結(jié)合，注意下半身保暖，避免受寒、受濕；經(jīng)常進(jìn)行一些力所能及的戶外活動(dòng)與鍛煉。如有慢性前列腺炎、尿道炎、膀胱炎，應(yīng)盡早徹底治愈。

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Drug Therapy and Pharmaceutical Care on Benign Prostatic Hyperplasia

Zhang Shige（Pharmacy Department of the Forth Clinical Medical College of Beijing University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

With the deepening of an old age society，more attention was paid to the treatment of urology diseases which belongs to gerontotherapeutics（such as benign prostatic hyperplasia，prostatic cancer and overactive bladder）.The assessment of the clinical application of anti-benign prostatic hyperplasia drugs and the advantages in pharmaceutical care were summarized in this paper on the basis of literature review.The rational and safety use of anti-benign prostatic hyperplasia drugs became much more important.Any risks and problems in the treatment should be monitored and pharmaceutical care be provided in the drug selection，combined therapy，duration time of medication，adverse drug reactions（sexual disorder）and health education，etc.

Benign Prostatic Hyperplasia；5alpha-reductase Inhibitor；Alpha-receptor Blocker；Pharmaceutical Care；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.10.002

2011-12-02）

張石革，男，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:jst_zsg@sohu.com