王志鋼

（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700）

眼用凝膠劑研究進展

王志鋼

（中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700）

凝膠劑因其優(yōu)良的成型性、黏彈性、載藥量、生物相容性好和眼部滯留時間長的優(yōu)點，已廣泛應(yīng)用于眼部給藥系統(tǒng)。根據(jù)國內(nèi)外眼用凝膠劑的研究現(xiàn)狀，本文簡要綜述了眼用凝膠劑的性質(zhì)、分類、常用的聚合物及應(yīng)用情況等。【關(guān)鍵詞】 眼部給藥；凝膠劑；原位凝膠

眼部給藥系統(tǒng)是一種具有局部治療作用特征的藥物傳遞系統(tǒng)，臨床上主要用于殺菌、消炎、散瞳、麻醉、治療青光眼、降低眼內(nèi)壓等。目前眼科用藥的形式主要分為滴眼液劑、滴眼油劑、眼膏、結(jié)膜下注射和玻璃體內(nèi)注射等方式。由于眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護機制，使滴入到眼內(nèi)的藥液迅速從角膜前區(qū)域消除，加之角膜的生物屏障作用限制藥物到達眼內(nèi)靶組織，因而這些劑型都在某種程度上存在著一定的不足[1-2]。為改善這些問題，與黏膜有較高親和力且能保持長時間滯留眼表從而增加藥物在眼部生物利用度的凝膠劑應(yīng)運而生，并受到越來越多的重視。

凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有單相凝膠和雙相凝膠。雙相凝膠是指小分子無機藥物膠體小粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，如氫氧化鋁凝膠。局部用的單相凝膠指由有機化合物形成的凝膠，又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑[3]。眼用凝膠劑一般為水凝膠，與普通滴眼劑相比，具有局部藥物濃度高，滯留時間長的優(yōu)點，并能產(chǎn)生緩釋的作用，因而療效更佳。

1 眼用生物黏附型凝膠

自1985年Hui HW和Robinson JR首先報道了凝膠在眼部中的應(yīng)用后，生物黏附性水凝膠作為眼部給藥的載體得到了廣泛而深入的研究。生物黏附性親水凝膠（bioadhesive hydrogels）是一類由高分子聚合物為基質(zhì)的半固體型制劑，這類高分子聚合物能與覆蓋在角膜和結(jié)膜黏膜表面的黏蛋白形成較強的非共價鍵結(jié)合，載藥凝膠可較長時間地滯留在黏膜表面，從而使藥物在眼部的生物利用度提高，并且減少因全身吸收而引起的毒副作用[4]。用于制備生物黏附凝膠基質(zhì)的親水性高分子聚合物主要有：纖維素類 （如羥丙甲纖維素HPMC）、聚乙烯醇（PVA）、高分子量的聚乙二醇（PEG）等等。透明質(zhì)酸（HA）載水量大并能與細(xì)胞膜結(jié)合，是性能優(yōu)良的天然聚合物。殼聚糖作為眼用凝膠的成分能增加溶液黏度，并與黏膜陰離子相互作用，降低鼻淚管引流導(dǎo)致的藥物清除，延長角膜前藥物滯留時間。目前已有大量眼用凝膠劑上市，如加替沙星、更昔洛韋、硫酸阿托品、鹽酸毛果蕓香堿等；同時也有合用2種以上高分子材料以達到低黏度和高黏附性的目的，如聚丙烯酸與聚乙烯吡咯烷酮（PAA/PVP）聯(lián)合制成的凝膠已用于治療干眼癥。但此類型凝膠存在黏度大、分劑量不準(zhǔn)確、給藥不方便、用藥后引起視力模糊、病人順應(yīng)性差的缺點，同時水溶性藥物很容易從基質(zhì)中擴散出來發(fā)生突釋，這些都限制了它在臨床上的進一步應(yīng)用。

2 眼用原位凝膠（in situ forming eye gel）

20世紀(jì)80年代早期提出了“在位形成凝膠”這一概念，這類凝膠在給藥前制劑狀態(tài)通常為液體或半固體，可以像傳統(tǒng)的滴眼液一樣滴入眼內(nèi)，給藥后在眼內(nèi)環(huán)境下，由于達到了相應(yīng)的轉(zhuǎn)變條件，制劑就轉(zhuǎn)變?yōu)轲椥阅z體，即在用藥部位對刺激敏感的水凝膠，具有使用方便、分劑量準(zhǔn)確、在眼內(nèi)滯留時間長、藥物流失少、生物利用度高等特點，因此又被稱為智能型水凝膠或即型凝膠。根據(jù)其形成機制一般可分為溫度敏感型、pH敏感型、離子強度敏感型等3類。

2.1 溫度敏感型

溫度敏感型原位凝膠（thermosensitive in situ gel，TISG）系指具有臨界相轉(zhuǎn)變溫度，能感應(yīng)貯藏條件與用藥部位的溫度差異，可以使某些高分子材料的溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為半固體狀態(tài)形成凝膠。這些聚合物在結(jié)構(gòu)上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的膠凝行為多與不同性質(zhì)的嵌段間和嵌段與溶劑間的相互作用有關(guān)[5]。理想的溫度敏感型眼用原位凝膠給藥系統(tǒng)在非生理條件下，黏度小，可以自由流動，易于滴入眼內(nèi)而在生理條件下 （pH=7.4±0.1，37℃）在結(jié)膜囊內(nèi)發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成強度較大的凝膠，延緩藥物釋放。常用的高分子材料有聚環(huán)氧乙烷與聚環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物 （如F127）、聚乙二醇（PEG） 與聚乳酸 （PLLA）的嵌段共聚物 （如PEG-PLLA-PEG）、N-取代丙烯酰胺類聚合物（如異丙基丙烯酰胺 PNIAAm）、多糖類衍生物（如殼聚糖CS）等。其中眼部藥物傳遞系統(tǒng)中以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）較為常用。

泊洛沙姆（poloxamer）為聚氧乙烯和聚氧丙烯的三嵌段共聚物，具有特殊的反向熱膠凝性質(zhì)，即低溫時為液體，體溫下成為凝膠，是目前研究最深入的制備溫度敏感型原位凝膠的高分子材料。P407是由70%聚氧乙烯和30%聚氧丙烯組成，其平均分子量為11 500 Da，20%～40%水溶液在冰箱溫度（4～5℃）下為流體，在體溫下（30～37℃）成為軟凝膠。但單獨使用P407存在膠凝濃度大、強度低、溶蝕性快、生物黏附性一般等缺點，常需與其他輔料按一定比例合用，如加入不同種類、濃度的生物黏附性高分子材料以調(diào)節(jié)相轉(zhuǎn)變溫度，增強其生物黏附力和凝膠強度，改善其流變學(xué)特性[6]。

齊紅藝等[7]通過CCD-RSM優(yōu)化法考察篩選了P407與P188的比例，最后得到符合眼用原位凝膠的濃度分別為21%和5%（W/V）。Edsman K等[8]研究了不同濃度的泊洛沙姆在眼內(nèi)的滯留時間，結(jié)果表明，泊洛沙姆與眼的接觸時間隨泊洛沙姆濃度的增加而增加，最長接觸時間為 1 h。Lin HR和Sung KC等[9-10]實驗對比發(fā)現(xiàn)，在Pluronic F127中添加0.3%的卡波姆或0.1%的藻酸鹽可增大凝膠的機械強度，并能有效地抵抗結(jié)膜穹隆的剪切力，模型藥物毛果蕓香堿在眼部的滯留時間明顯高于單獨使用泊洛沙姆，緩釋作用更強。

為了解決高濃度的泊洛沙姆作為眼部藥物載體所存在的高滲透壓及眼部不適的問題，研究者們又開發(fā)了泊洛沙姆-聚丙烯酸接枝共聚物（Smart Hydrogel）。其最顯著的特點就是在較低的聚合物濃度下（1%～5%），在體溫、pH=7時能夠形成凝膠，而且形成的凝膠具有黏彈性和生物黏附性，對視覺無障礙。此外，它還能夠把疏水性藥物溶解到水介質(zhì)中，可作為難溶性藥物的有效傳遞體[11]。Smart Hydrogel的獨特性能及其無毒副作用的特點，使其作為新型眼部藥物載體具有很好的應(yīng)用前景。

2.2 pH敏感型

pH敏感型眼用原位凝膠是指在眼部pH環(huán)境作用下，高分子溶液的pH改變而誘發(fā)形成凝膠。這類高分子聚合物骨架中存在有酸性或者堿性的官能團，當(dāng)環(huán)境pH值發(fā)生變化時能夠接受或者釋放質(zhì)子，其膠凝行為是電荷間的排斥作用導(dǎo)致分子鏈伸展與相互纏結(jié)的結(jié)果。理想的眼用pH敏感型凝膠系統(tǒng)應(yīng)該是在非生理條件pH 5左右和25℃下，具有較低黏度，能夠成滴的重復(fù)滴入結(jié)膜囊內(nèi)，滴入后，在生理條件pH 7.4左右和34℃下，受眨眼所產(chǎn)生的剪切力作用，經(jīng)過在體的相轉(zhuǎn)變，形成較強的凝膠，使藥物緩慢的釋放[12]。

常用的pH敏感眼用原位凝膠的基質(zhì)主要是聚丙烯酸類，其中以卡波普（Carbopol）系列應(yīng)用最多。卡波姆含大量羧基（約為56%～68%），pH＜4時羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，表現(xiàn)為低黏性。當(dāng)pH達到其pKa 5.5時，羧基解離，負(fù)電荷間的排斥作用導(dǎo)致分子鏈膨脹、伸展，在濃度較大時，分子鏈相互纏結(jié)而形成具有一定強度和彈性的透明凝膠。但由于形成穩(wěn)定凝膠所需卡波姆的濃度較大，不易被中和且有一定刺激性，不適于單獨用作原位凝膠的基質(zhì)[13]。減少卡波姆用量、改善膠凝能力的有效方法是引入另一種聚合物作為增黏劑調(diào)節(jié)凝膠強度，當(dāng)溫度升高、pH值超過卡波普的pKa時溶液發(fā)生膠凝，可使得大大降低卡波普濃度的同時保持了其凝膠的流變學(xué)性質(zhì)[13]。

張治強等[14]以卡波普為凝膠基質(zhì)，以羥丙甲基纖維素為增稠劑，對處方中二者比例進行優(yōu)選，制備了pH敏感的鹽酸左氧氟沙星眼用原位凝膠，體外釋放結(jié)果顯示其釋藥平緩，具有較好的緩釋特征。夏苗芬等[15]篩選了復(fù)方甲硫酸新斯的明pH敏感型的基質(zhì)處方為 0.02%卡波姆 P934、0.02%卡波姆P940和0.5%的羥丙基甲基纖維素（HPMC-K4M）合用能夠達到在眼部受到淚液中和后迅速發(fā)生相變形成足夠黏度的凝膠的要求。

2.3 離子敏感型

離子敏感型眼用原位凝膠是指某些多糖類衍生物溶液在滴入眼部后，能夠與淚液中含有的Na+、K+、Ca2+等陽離子和蛋白絡(luò)合而改變構(gòu)象形成凝膠。國內(nèi)外報道較多的輔料有海藻酸鈉和脫乙酰凝膠樹脂。

結(jié)冷膠（gellan gum）是繼黃原膠之后美國Kelco公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的新一代微生物多糖，當(dāng)它溶解于90℃的去離子水中時，呈無序的線團狀，隨著溫度降低至室溫，能夠可逆地轉(zhuǎn)化為半交錯半并行的逆時針雙螺旋聯(lián)接帶。當(dāng)遇到淚液中的一價或二價陽離子（Na+、K+、Ca2+），陰離子型去乙酰結(jié)冷膠的羰基便與陽離子絡(luò)合，參與形成穩(wěn)定雙螺旋的鏈間氫鍵。每2條雙螺旋又逆向聚集構(gòu)成三維凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[16]。Merck公司推出的馬來酸噻嗎洛爾長效眼用制劑Timoptic-XE○R就是利用陰離子型的去乙酰結(jié)冷膠遇淚液中陽離子形成凝膠的性質(zhì)，以低黏度溶液的形式給藥，給藥后立即在用藥部位形成澄明凝膠，抑制藥物從角膜前區(qū)域消除，從而顯著提高眼部生物利用度并減少患者的用藥次數(shù)。臨床試驗表明，結(jié)冷膠（商品名 Gelrite）可制成等滲的中性溶液，對眼部無不適感，能維持藥效達20 h。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了該產(chǎn)品，《醫(yī)師案頭參考》（Physician’s Desk Reference，PDR）也已收載其名稱為眼用膠凝溶液[17]。

海藻酸鹽 （Alginate）是由β-D-甘露糖醛酸（M）和α-L-古洛糖醛酸（G）兩種殘基構(gòu)成。G能夠和Ca2+結(jié)合成不均勻凝膠，通過調(diào)節(jié)海藻酸鹽的濃度及海藻酸鹽中M和G的比例，可形成不同強度的凝膠[18]。Cohen S等[19]以毛果蕓香堿為模型藥物，采用G殘基含量超過65%的海藻酸鈉用于眼部藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)顯著延長了毛果蕓香堿降壓作用時間，可達10 h，而普通滴眼液只能維持3 h。這些研究成果為海藻酸鈉在眼部給藥的控制釋放領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 眼用凝膠劑的制備與質(zhì)量控制

眼用水凝膠可直接將高分子聚合物溶解制成凝膠基質(zhì)，水溶性藥物可直接加入，再加足量水?dāng)噭蚣吹?；脂溶性藥物可先用少量水或甘油研?xì)分散后再與基質(zhì)混勻即得。溫度敏感型凝膠需采用冷溶法。

眼用凝膠劑質(zhì)量控制項目中除pH、滲透壓外，重要的評價指標(biāo)還包括黏度和釋放度。原位凝膠在常溫下為液體，黏度應(yīng)較小，而應(yīng)用于眼部時，應(yīng)具有一定的黏度保證在眼部能長時間滯留，同時黏度也不宜太大，以免造成眼部不適。凝膠劑一般可通過流變學(xué)研究獲得適宜的黏稠度。凝膠劑中藥物釋放的主要影響因素是基質(zhì)形成后的黏度，水溶性高分子基質(zhì)的濃度越高，黏度就越大，對親水性藥物的擴散溶出的阻礙越大，藥物的釋放越慢[20]。

4 結(jié)語

凝膠作為藥物的載體應(yīng)用于眼部給藥系統(tǒng)已經(jīng)取得了長足的進展，但也存在許多問題，如凝膠的載藥量較少，溫度敏感型凝膠所使用的聚合物泊洛沙姆濃度較高；pH敏感型的卡波姆對眼可能有一定的刺激性；離子敏感型的結(jié)冷膠雖然在0.1%的濃度下即可發(fā)生膠凝，但它在眼內(nèi)所形成的硬凝膠難以再被淚液溶蝕，可能帶來異物感等。因此改善聚合物的膠凝性質(zhì)，減少高分子材料的濃度，尋找可生物降解的聚合物是今后眼用凝膠研究的一個重要方向。雖然眼用凝膠距離廣泛的臨床應(yīng)用還有一段距離，但有越來越多的科研及臨床工作者對此產(chǎn)生濃厚的興趣，相信隨著科學(xué)技術(shù)的進步和廣大研究者的不懈努力，在不久的將來，凝膠在眼科的應(yīng)用定會有更廣闊的前景。

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The Recent Research and Development of Ophthalmic Gels

WangZhigang（Institute ofChinese Materia Medica，China AcademyofChinese MedicalSciences，Beijing100700，China）

Gels have been widely used in ophthalmic drug delivery system because of the advantages such as good formability，viscoelasticity，drug loadings，biocompatibility and long retention time in the eye site.According to the current research status about ophthalmic gels at home and abroad，this paper briefly reviewed the property，classification，commonly used polymers and the application of ophthalmic gels.

Ophthalmic Drug Delivery；Gels；In Situ Gel

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.10.008

2012-03-04）

王志鋼，男，碩士。研究方向：中藥新劑型研究與新藥開發(fā)。E-mail：wangzhigangtcm@126.com