陳 丹，劉 宏，羅遠菊

（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢430065）

注射用無菌粉末質(zhì)量控制要點

陳 丹1，2＊，劉 宏1#，羅遠菊1

（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢430065）

目的：了解注射用無菌粉末的質(zhì)量控制要點，為臨床提供高質(zhì)量的制劑。方法：參考文獻，從原輔料的選擇和用量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的確定、生產(chǎn)過程中的各個環(huán)節(jié)以及貯藏的要點進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：注射用無菌粉末需達到以下要求：原輔料選擇應(yīng)恰當，配比應(yīng)合理，玻璃化溫度適宜，生產(chǎn)工藝嚴格，貯藏應(yīng)在干燥和低溫條件下。整個生產(chǎn)過程需進行嚴格控制，以保證制劑的質(zhì)量和臨床療效。

注射用無菌粉末；冷凍干燥；制劑質(zhì)量；穩(wěn)定性

注射用無菌粉末因其特有的疏松多孔結(jié)構(gòu)，具有復(fù)水性好、無需經(jīng)過熱處理就能去除制劑中的水分、含水量低、易于長期保存的特點，近年來在生物制品、西藥、中藥各領(lǐng)域都得到了廣泛的研究與應(yīng)用。影響注射用無菌粉末質(zhì)量的因素包括輔料、凍干條件、制劑貯藏環(huán)境等諸多方面，因此從原輔料的選擇、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的確定，到生產(chǎn)過程中的預(yù)凍、升華、解析干燥等環(huán)節(jié)，包括最終產(chǎn)品的貯藏，整個過程都需進行嚴格的控制。本文即從上述幾方面提出注射用無菌粉末質(zhì)量控制的各個要點，以期為臨床提供高質(zhì)量的制劑。

1 原輔料的選擇和用量

通常情況下，除少數(shù)藥物可直接凍干外，絕大多數(shù)藥物因自身理化性質(zhì)或最終劑型的要求，需加入適當?shù)奶畛鋭?、穩(wěn)定劑等輔料[1，2]。輔料的吸濕性、結(jié)晶現(xiàn)象及所含的雜質(zhì)對成品制劑的含水量、制備中的崩解溫度及藥物貯存時的穩(wěn)定性均能造成影響；不同的原輔料在凍干過程中受環(huán)境等因素的影響，也可能引起藥效降低甚至失活。因此在凍干前，需對原輔料性質(zhì)進行考察，確定合適的輔料種類及配比，選擇恰當?shù)脑o料濃度和含量。對于輔料的選擇應(yīng)根據(jù)主藥的理化性質(zhì)來確定既能與主藥配伍、又能提高成品制劑玻璃化溫度的輔料。因選擇不同的輔料可能會導(dǎo)致制劑的成型性、穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等方面存在顯著性差異，在制備前還需通過反復(fù)試驗加以確定[3]。

此外，原輔料濃度和固體含量對成品制劑外觀和穩(wěn)定性的影響也較為明顯。若原料濃度過高，凍干保護基質(zhì)在溶液中所占的比例則相對較小，所形成的凍干制品其結(jié)構(gòu)的孔隙率較小，吸水較慢，溶解也較慢，可能造成制品質(zhì)量不合格[4]；但濃度過低，則藥物無法發(fā)揮正常藥效。一般溶液濃度控制為4%～25%，最佳濃度為10%～15%，糖類則為5%～10%[5]。溶液中的固體含量若少于2%，凍干制品結(jié)構(gòu)的機械性能不穩(wěn)定，制品易塌陷，尤其在干燥時藥物微粒不能黏附在凍干保護基質(zhì)上，微?？赡鼙粠У秸婵帐覂?nèi)，影響制劑干燥；而固體含量太多，可能出現(xiàn)溶解度及凍干后復(fù)溶性問題。

2 確定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

許多藥品在非平衡狀態(tài)下，經(jīng)快速降溫凍結(jié)，可形成玻璃態(tài)。這樣的藥品一般以非晶態(tài)形式存在，黏度較大，呈現(xiàn)部分液體的性質(zhì)。但由于黏度大，分子運動受限，流動性也相對變差。與晶態(tài)藥品相比，若藥品處于不穩(wěn)定狀態(tài)，其溶出速率和溶解度較高，更有利于藥物的生物活性及藥效的提高。在某些注射用無菌粉末的制備過程中，若能保持藥物的玻璃化狀態(tài)，則可能提高制品的質(zhì)量。

溫度對注射用無菌粉末質(zhì)量的控制起決定作用。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Glass transition，Tg）是當溶液濃度達到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變的溫度，其與冷凍、干燥及貯藏時溫度的設(shè)置密切相關(guān)。在制品的生產(chǎn)及貯藏過程中，若溫度高于凍干制品的Tg，藥物黏度迅速下降，其玻璃化狀態(tài)即被破壞，分子運動加快，無定形成分的結(jié)晶增加，導(dǎo)致制品表面萎縮，出現(xiàn)塌陷；同時，制劑多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)也被破壞，復(fù)水能力減弱[6，7]。為保證最終制劑的質(zhì)量，首先需在凍干前測定藥品的Tg。通常是將制備溫度控制在Tg以下，但由于某些主藥自身的Tg過低，生產(chǎn)時溫度無法達到該值以下，會增大生產(chǎn)的難度。為保證生產(chǎn)的順利進行，可通過加入Tg高的凍干保護劑，如甘露醇、海藻糖等，以提高藥物溶液的Tg，增加制劑的穩(wěn)定性[8～10]。

3 生產(chǎn)工藝

3.1 預(yù)凍

藥物凍干前需先對藥品進行預(yù)凍，之后在真空狀態(tài)下進行干燥。預(yù)凍保證了升華干燥前對藥液的固定。對該過程的控制要點主要包括：凍結(jié)方式和形成結(jié)晶、預(yù)凍最低溫度、預(yù)凍時間、退火等。通過對這些關(guān)鍵點進行考察，可避免制品在凍結(jié)時出現(xiàn)各種質(zhì)量問題，提高制劑合格率。

3.1.1 藥液的裝液。裝液是指將所制備好的藥液準確定量地分裝于耐低溫的凍干模具或西林瓶中的過程。預(yù)凍前裝液的厚度及比表面積對凍干過程存在影響。裝液越厚，比表面積越小，則凍結(jié)時傳質(zhì)阻力越大，干燥時所需溫度越高，干燥時間越長。裝液量一定時，適當?shù)臏p少厚度，增加比表面積，可增大凍干時傳熱的比表面積，提高傳熱速率，保證制品凍干完全。通常裝液時，藥物含量為2%～10%、裝瓶厚度不超過10 mm較為合適。

3.1.2 凍結(jié)方式和形成結(jié)晶。預(yù)凍方式的選擇對制劑的凍干過程至關(guān)重要。制品凍結(jié)主要分為速凍和慢凍，凍結(jié)方式不同，所產(chǎn)生的冰晶大小不一，而晶粒大小的不同直接影響干燥階段其他關(guān)鍵點的設(shè)定，使制備過程受到影響。采用速凍方式，在一定預(yù)凍時間內(nèi)，形成的冰晶較小，冰晶升華后形成致密疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，復(fù)溶時能快速溶解形成均一穩(wěn)定溶液[9，11]；但小晶粒使干燥時水分逸出困難，阻力增大，藥液不完全凍結(jié)，升華速率也會減慢。若采用慢凍，則凍結(jié)后的冰晶較大，升華后會形成樹枝狀或球形空洞，減少了機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)的影響，利于冰晶的升華和水蒸氣傳遞，升華速率加快；但慢凍所用的預(yù)凍時間相對較長，且具有凍結(jié)濃縮現(xiàn)象，復(fù)溶時溶解性較差。為保證制品生產(chǎn)過程中的活性及貯存時的穩(wěn)定性，實際生產(chǎn)時應(yīng)根據(jù)藥液的不同性質(zhì)及不同的生產(chǎn)環(huán)境，選擇適宜的凍結(jié)方式和預(yù)凍速率。

3.1.3 預(yù)凍最低溫度和預(yù)凍時間。預(yù)凍最低溫度的設(shè)定對確定預(yù)凍時間及該過程是否能順利進行起著重要作用。其值的設(shè)定與制品預(yù)凍后所形成的共晶態(tài)的共熔點溫度有關(guān)，藥液中的水凍結(jié)成冰的初始溫度即為制品的最低共熔點[12]。若預(yù)凍溫度高于該點，制品熔化，少量液體可能從已干燥界面噴出；若溫度設(shè)定的值相對較低，預(yù)凍速率對晶粒影響則會相對較小。此外，此條件下的藥液過飽和度高，所產(chǎn)生的晶粒小[13]。但若設(shè)定值過低，則能源損耗大。為保證藥液凍結(jié)完全，當預(yù)凍溫度確定后，應(yīng)對預(yù)凍時間作適當設(shè)定。如果設(shè)定時間太短，制品未完全凍結(jié)，在抽真空時可能會出現(xiàn)噴瓶等現(xiàn)象；時間過長則造成能源浪費。通常制備時，首先可通過試驗對制品的最低共熔點進行測定，確定預(yù)凍最低溫度；其次應(yīng)充分考慮溫度設(shè)定對晶核形成的影響。值得注意的是，通常試驗所測得的預(yù)凍最低溫度往往比實際操作值高，生產(chǎn)時應(yīng)根據(jù)具體情況，適當調(diào)整試驗所測值，確定最終生產(chǎn)實際值。一般將安全凍結(jié)的溫度控制在低于制品最低共熔點10℃左右，預(yù)凍時間約控制在0.5～2 h左右。

3.1.4 退火。在升華干燥前可先升溫至接近凍結(jié)制品共熔點，保溫一段時間后，再降溫到凍結(jié)溫度。增加這一退火過程可強化凍結(jié)過程中制品的結(jié)晶、改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率[14]；并且還能提高藥物非晶相最大濃縮液的Tg，提高制品穩(wěn)定性。但在退火升溫過程中，若升溫高于Tg，可能會造成藥物液面降低或藥品熔化[15]。此外退火延長了預(yù)凍時間。因此，退火雖能完善冷凍工藝，但對退火時溫度和時間的控制也不容忽視。

3.2 升華干燥

升華干燥是整個凍干過程的最主要環(huán)節(jié)，若對該階段控制不當，可直接影響制品的外觀和質(zhì)量?？梢酝ㄟ^調(diào)整擱板溫度、升華壓強和干燥時間實現(xiàn)對升華干燥全過程的控制。

3.2.1 擱板溫度。置于擱板上已分裝好的制劑，在升華干燥時水分的逸出主要靠擱板供熱，若溫度控制不當，將會導(dǎo)致熱量供給失衡。通常熱量的供給量應(yīng)維持在擱板所產(chǎn)生的熱量與制品所需吸收的熱量之間。對晶型制品而言，擱板溫度應(yīng)低于制品最低共熔點溫度，兩者溫度越接近，升華速率越快；差值越大，升華速率明顯下降，升華時間相對延長。對非晶型制品，其擱板溫度不應(yīng)超過制品的崩解溫度或Tg。假設(shè)擱板溫度設(shè)定高于Tg，當升溫達到一定值時，某些已干燥制品的疏松多孔骨架結(jié)構(gòu)被破壞，制品出現(xiàn)皺縮或塌陷[16]。為保證擱板溫度低于最低共熔點或Tg、維持干燥室內(nèi)熱量供給平衡，可使用溫度測量儀來監(jiān)測干燥時的擱板溫度及制品溫度。

值得注意的是，已裝液的樣品因擱置位置不同，受到的熱輻射則不同，其受熱也不均。對于同一批次制品，擱置在擱板邊緣的制品溫度較高，中間的則相對較低，制品間存在溫差[17，18]；對不同批次制品，由于溫度設(shè)定時的細微偏差，受到的熱輻射不同，同樣存在溫差。制品間的溫度不一，制劑最終質(zhì)量會受到影響。為減小擱板溫度對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，在擱板上擱置一定厚度的隔熱板，可避免因制品擱置位置不同而造成的熱輻射差異[19]。

3.2.2 升華壓強。壓強是升華干燥時的另一關(guān)鍵控制點，壓強與真空度有關(guān)，真空度決定了干燥室內(nèi)熱量的傳遞和水分的逸出。理論上講，壓強越低，真空度越高，升華越快。通常情況下，減少干燥室內(nèi)的壓強，有利于升華干燥；但當壓強過低、真空度過高時，熱傳質(zhì)阻力增大，水分逸出變慢，升華速率也減慢，干燥時間相對延長。此外真空度過高，還會導(dǎo)致制品吸熱減少，板層供熱過多，熱量供給失衡，制品出現(xiàn)熔化甚至起泡。然而隨著升華干燥不斷進行，制品中水分不斷逸出，真空度逐漸增加，壓強升高的速率逐漸減慢，壓強將會有所下降，故壓強需重新調(diào)節(jié)。為準確掌握干燥室的真空度，可通過熱傳質(zhì)阻力系數(shù)進行監(jiān)控，而如何得到最適壓強和升華速率，確保干燥時制劑的質(zhì)量，應(yīng)采用適宜的壓強測量儀對干燥室和水的蒸汽壓的混合壓強進行測定[19，20]。

3.2.3 升華干燥時間。制品外觀是否出現(xiàn)皺縮或塌陷，主要取決于升華干燥是否完全，而干燥時間的長短對其有重要影響。升華干燥時間與藥品的種類、裝液厚度、升華時提供的熱量、藥品殘留水量及凍干機本身的性能有關(guān)。藥品種類不同，干燥所需時間則不同；裝液厚度較厚時，干燥時間則明顯延長；當藥品種類和裝液厚度一定時，加速熱量的供給，可縮短干燥時間；若藥品殘留水量較多，制品最終形成疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)時間延長，藥物穩(wěn)定性降低；凍干機性能良好，可有效地縮短升華干燥的時間。為確保制品能干燥完全，對不同的制品應(yīng)設(shè)定不同的升華干燥時間。

3.3 解析干燥

制品經(jīng)過升華干燥后，大部分水分被除去，但還有少部分（約10%左右）仍殘留在制品中，此含水量對制劑的質(zhì)量仍存在影響，必須進行解析干燥。與升華干燥類似，該階段的評價主要表現(xiàn)在對溫度、壓強及干燥時間的調(diào)控方面。

由于水分的逸出，水的蒸汽壓減小，熱傳遞減慢，制品升溫緩慢，解析干燥溫度仍應(yīng)控制在崩解溫度以下。與升華干燥階段相比，在一定壓強允許范圍內(nèi)，此階段應(yīng)升高擱板溫度，同時增大壓強，使制品溫度升高到允許的最高溫度[21]。產(chǎn)品允許的最高溫度視品種而定，一般為25～40℃。一旦溫度達到允許溫度，為進一步減少制品的殘留水量，應(yīng)增大干燥室內(nèi)真空度，使制品處于高真空狀態(tài)，并保持一段時間，這樣可加快升華速率，縮短干燥時間。因此，為保證解析干燥順利進行，應(yīng)及時對整個過程的壓強變化進行調(diào)整，或采用壓強循環(huán)變化法進行調(diào)控。干燥時間主要是由制品所要求的殘留水量、制品的外觀所決定。對殘留水量要求較少的制品，其解析時間相對較長，但解析時間過長則會導(dǎo)致產(chǎn)品噴瓶等。通常根據(jù)保存時間的長短來決定含水量的多少，含水量太高或太低均會對成品制劑產(chǎn)生影響。

4 貯藏

制劑貯藏時的穩(wěn)定性問題通常是評價制劑好壞的重要指標，良好的制劑不僅能在相對較長的貯藏期內(nèi)保證其穩(wěn)定性，還能發(fā)揮良好的藥物效應(yīng)。為保證制劑的貯藏穩(wěn)定性，應(yīng)從制劑的含水率、貯藏溫度和相對濕度、貯藏形式等方面加以控制[22]。注射用無菌粉末的含水量應(yīng)保持相對較低水平，制劑越干燥，含水量越低，越易長期保存；貯藏溫度須低于Tg，若溫度高于Tg，制品將出現(xiàn)塌陷，表面皺縮，且復(fù)水能力減弱，穩(wěn)定性降低；貯藏環(huán)境的相對濕度不宜過高，較高可能使制劑吸水回潮而變質(zhì)，其穩(wěn)定性差；干燥后的制劑因其疏松多孔的結(jié)構(gòu)，易吸濕和氧化。為防止制劑回潮、染菌或變質(zhì)，須對制品抽真空或通入氮氣，然后進行封口或加塞保存。此外，對大多數(shù)藥品，凍干保護劑的加入可提高制品的Tg，對提高穩(wěn)定性幫助極大[10，23]。

5 展望

注射用無菌粉末以其獨特的優(yōu)勢，解決了許多理化性質(zhì)不穩(wěn)定、耐熱性差的藥品在高溫下失活的問題，提高了藥物的穩(wěn)定性及貯存運輸?shù)谋憬菪?。影響凍干過程和制劑質(zhì)量的因素較多，在實際制備過程中，必須對這些質(zhì)量控制點進行嚴格檢測并加以控制，以保證獲得適合于臨床需求的高質(zhì)量制劑。隨著凍干技術(shù)的不斷發(fā)展，高質(zhì)量的凍干制劑必將得到更廣泛的應(yīng)用。

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R943

A

1001-0408（2012）41-3921-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.41.33

＊碩士研究生。研究方向：藥物新制劑、新技術(shù)與新劑型。E-mail：493276383@qq.com

#通訊作者：主任藥師。研究方向：藥物新制劑、新技術(shù)與新劑型。電話：027-68878601

2011-11-01

2011-12-14）