楊一萍，駱媛，范禮斌，王永安

(1.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所軍事毒理與生化藥理研究室，北京100850;2.安徽醫(yī)科大學生命科學院生物學教研室，安徽合肥230032)

線粒體在心肌缺血再灌注損傷中的作用研究進展

楊一萍1，2，駱媛1，范禮斌2，王永安1

(1.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所軍事毒理與生化藥理研究室，北京100850;2.安徽醫(yī)科大學生命科學院生物學教研室，安徽合肥230032)

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)的關鍵環(huán)節(jié)之一是細胞能量供應缺乏。線粒體作為細胞的能量供應站，與缺血再灌注損傷機制的多個環(huán)節(jié)密切相關，其功能障礙造成缺血再灌注對心肌細胞的嚴重損害的同時又能啟動保護機制減輕MIRI。目前對線粒體在MIRI中所起作用的研究已深入到分子水平，以線粒體上某些分子如線粒體通透性轉換孔和敏感性鉀通道等為靶點，探索治療MIRI的新策略成為近來研究的熱點。本文就線粒體與MIRI相關的分子機制和以線粒體為治療靶點的藥物研究等方面做一綜述。

線粒體;心肌缺血再灌注損傷;治療靶點

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是心肌缺血后在一定時間內(nèi)恢復血供時缺血心肌發(fā)生一系列更嚴重的毒性反應，主要包括心律失常、心肌收縮功能障礙和再灌注性心肌不可逆損傷等。近年來，臨床上冠脈搭橋術等治療手段的廣泛應用使伴隨它們而來的再灌注損傷越來越受重視。關于再灌注損傷的機制目前有多種假說，主要有氧自由基大量產(chǎn)生、鈣離子超載、內(nèi)皮細胞和中性粒細胞激活的炎癥反應以及以細胞凋亡為主的心肌不可逆損傷等，而啟動這些環(huán)節(jié)的關鍵之一是心肌細胞的氧供障礙，ATP生成缺乏。線粒體是氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的重要細胞器，它與MIRI的各個環(huán)節(jié)都有密切關系，包括心肌細胞凋亡等損傷環(huán)節(jié)和潛在的保護靶點等［1］。

1 線粒體與心肌缺血再灌注損傷

線粒體主要由內(nèi)膜、外膜和膜間基質(zhì)組成，其結構的多個組分，如內(nèi)、外膜間的非特異性線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)，內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)，線粒體鉀離子通道和抗凋亡Bcl-2蛋白家族等均在MIRI中發(fā)揮了重要作用。

1.1 線粒體通透性轉換孔與MIRI

MPTP作為線粒體內(nèi)外膜之間信息交流的樞紐，其關閉和開放狀態(tài)在MIRI時心肌細胞的死亡中扮演著至關重要的角色［2］。目前MPTP的結構尚未闡明，通常認為它是一個蛋白復合體，由外膜蛋白電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)、內(nèi)膜蛋白腺嘌呤核苷酸易位子(adenine nucleotide translocator，ANT)以及基質(zhì)中的環(huán)親蛋白D(cyclophilin D，Cyp-D)組成，三者在膜接觸位點相互作用［3］。VDAC家族包括3個亞型VDAC1～3［4］，它能促進ATP/ADP通過外膜有效地轉運而被看成MPTP的關鍵組成部分。而Baines等［5］建立了缺乏3個VDAC亞型的線粒體細胞模型顯示它們能經(jīng)受MPTP開放造成的損害，說明VDAC的3個亞型之間有高度的同源性［4］。ANT有C和M兩種構象，通過構象改變調(diào)節(jié)了ATP/ADP通過線粒體內(nèi)膜的交換。人體內(nèi)ANT有3個同源亞型ANT1～3，其中ANT1和Cyp-D作用在線粒體內(nèi)外膜之間的接觸點上，這個點被認為是孔道的坐落位置。ANT1的過表達有細胞毒作用，ANT1過表達在大鼠心肌病模型上卻發(fā)揮心肌保護作用［5］，研究還發(fā)現(xiàn)ANT更可能是起外周調(diào)節(jié)蛋白作用，它能調(diào)節(jié)MPTP對腺嘌呤核酸的敏感性［6］。Cyp-D只有一個已知的基因(Ppif基因)，由于它能催化肽鏈上脯氨酸的旋光性，因此能在目的蛋白上誘導構象變化［7］，Cyp-D缺陷的線粒體和細胞能對抗鈣離子、氧化應激誘發(fā)的MPTP開放和細胞死亡。

MPTP存在完全關閉狀態(tài)、可逆性低水平/低通透性開放和不可逆性高水平/高通透性開放3種狀態(tài)，它們與線粒體跨膜電位(△ψm)密切相關。再灌注后，pH值迅速恢復，酸中毒得以糾正，線粒體ATP生成增多，線粒體膜的電子轉運能力逐漸恢復，在ANT的調(diào)節(jié)下，VDAC促使ATP/ADP有效地轉運使△ψm不可逆降低;同時氧自由基和Ca2+超載作用于Cyp-D使目的蛋白的構象發(fā)生變化，這些構成了MPTP高水平開放的內(nèi)環(huán)境，MPTP不可逆的高水平通透，使相對分子質(zhì)量＜1500×103的物質(zhì)都可以通過線粒體內(nèi)膜，Ca2+也更加快速地涌入線粒體內(nèi)，進一步加重線粒體內(nèi)的鈣超載［8］。

1.2 電子傳遞鏈與MIRI

ETC由4個酶復合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ以及電子載體(輔酶Q和細胞色素c)組成，復合物Ⅰ和Ⅲ是產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的主要部位［9］。MIRI對線粒體傳遞鏈的破壞主要是引起H+從復合物Ⅰ和Ⅲ漏出，復合物Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ共同作用將H+從線粒體基質(zhì)轉移到膜間隙使線粒體△ψm改變，并傳遞一個電子給超氧自由基，使ROS生成增加［10］。大量ROS攻擊線粒體的膜系統(tǒng)，使脂質(zhì)過氧化破壞心磷脂，細胞色素c從線粒體外膜釋放，導致膜結構破壞［11］。最近有研究結果表明，△ψm在MIRI時異常去極化與ROS的破壞作用同時發(fā)生［12］，而ROS的增加和再灌注后△ψm快速復極化誘發(fā)線粒體內(nèi)膜通透性的非特異性升高，即MPTP開放，細胞質(zhì)中的Ca2+大量流入線粒體內(nèi)，由于細胞質(zhì)內(nèi)鈣超載，線粒體膜上轉運蛋白在缺血期受損，能量供應障礙等都造成線粒體釋放Ca2+障礙，Ca2+攝取和釋放失衡導致線粒體內(nèi)Ca2+超載。線粒體內(nèi)Ca2+濃度增高，激活鈣依賴性磷脂酶，水解膜磷脂;游離的Ca2+與磷酸結合生成磷酸鈣沉著于線粒體內(nèi)，使線粒體膜結構受損，加重線粒體功能障礙。而線粒體內(nèi)Ca2+超載，又激活Ca2+依賴性蛋白酶，使黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)大量生成，ATP消耗的分解產(chǎn)物次黃嘌呤和黃嘌呤大量堆積。再灌后，在XO作用下次黃嘌呤轉變?yōu)槟蛩徇^程中所釋放的電子使氧分子形成O2－。這樣，線粒體內(nèi)Ca2+超載和ROS損傷相互作用，形成惡性循環(huán)。

1.3 線粒體鉀通道與MIRI

線粒體鉀通道包括線粒體ATP敏感性鉀通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，mitoKATPC)和鈣敏感性鉀通道(mitochondrial calcium-sensitive potassium channels，mitoKCaC)。mitoKATPC是線粒體內(nèi)在重要的保護組分，由4個內(nèi)向整流鉀通道(Kir)亞單位和4個磺酰脲受體(sulfonylurea receptor，SUR)亞單位組成的異源性八聚體［13］。其保護機制主要體現(xiàn)在:①改變線粒體的能量代謝狀態(tài)。當線粒體基質(zhì)中ATP含量不足時mitoKATPC開放，K+大量進入線粒體，線粒體基質(zhì)容積增加，激活電子傳遞鏈，促進線粒體呼吸鏈合成ATP增加。②減輕Ca2+超載。K+內(nèi)流進入線粒體降低了內(nèi)膜電位差，減小Ca2+內(nèi)流的動力;同時mitoKATPC開放，部分Ca2+從線粒體進入胞質(zhì)，減輕線粒體鈣超載。③抑制ROS生成。Costa等［14］發(fā)現(xiàn)，mitoKATPC開放在缺血期通過激活蛋白激酶C少量增加ROS的生成而發(fā)揮心肌保護作用;再灌注時mitoKATPC開放又能抑制ROS的爆發(fā)，減少ROS對細胞的不可逆損傷。而mitoKCaC則是位于mitoKATPC旁，對Ca2+有依賴性的鉀通道［15］，它對心肌的保護作用一方面通過阻礙MPTP開放，減輕Ca2+內(nèi)流，另一方面通過顯著降低線粒體呼吸鏈的氧化產(chǎn)物，減小梗死面積實現(xiàn)［16］。而開放MPTP使mitoKCaC所誘導的心肌保護作用減弱的現(xiàn)象反過來又說明mitoKCaC可能位于MPTP的上游［17］。

1.4 Bcl-2蛋白家族與MIRI

線粒體是Bcl-2相關蛋白家族的主要寄存位點，這一家族有多個成員，既有抗凋亡蛋白Bcl-2又有促凋亡蛋白Bax。Bcl-2蛋白能誘發(fā)內(nèi)膜釋放抗凋亡蛋白［12］;而Bax的促凋亡作用與細胞色素c，Smac/DIABLO，htrA2/Omi蛋白酶，核酸內(nèi)切酶G等密切相關。在MIRI中，ATP供應缺乏，ROS和Ca2+相互協(xié)同等共同作用致使MPTP開放，線粒體結構和功能重塑從而刺激線粒體啟動凋亡系統(tǒng)，凋亡蛋白Bax向線粒體附近遷移，并且VDAC-2對其抑制作用解除，Bax在線粒體外膜內(nèi)發(fā)生寡聚化，使細胞色素c和其他凋亡蛋白釋放至細胞質(zhì)。細胞色素c與凋亡蛋白活化因子(apoptotic protein activating factor，Apaf-1)形成多聚體復合物，進而募集胱天蛋白酶9，且一個活化的Apaf-l可募集多個胱天蛋白酶9，并使其自我剪切和活化，從而啟動胱天蛋白酶的級聯(lián)反應，激活下游的胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7。胱天蛋白酶3是調(diào)節(jié)和執(zhí)行細胞凋亡的最重要蛋白酶之一，可引起DNA損傷修復酶降解，同時激活核酸內(nèi)切酶，使細胞凋亡。此外Ca2+超載，能活化Ca2+依賴的核酸內(nèi)切酶、蛋白酶、蛋白激酶，并調(diào)節(jié)磷脂酶、谷氨酰胺轉移酶的活性，使整個細胞結構破壞，功能喪失，產(chǎn)生細胞凋亡。

2 線粒體作為靶點在MIRI治療中的作用

2.1 以MPTP為靶點的治療策略

鑒于MPTP在MIRI中的關鍵作用，近年來，以MPTP為治療靶點的研究已成為MIRI治療策略中的熱點。MPTP 3個組成部分(VDAC，ANT，CyP-D)均可分別成為藥物作用靶點，通過抑制MPTP的開放而發(fā)揮治療作用:①VDAC主要釋放細胞色素c，而細胞色素c是細胞凋亡的啟動信號，研究發(fā)現(xiàn)，己糖激酶與VDAC結合，可影響MPTP的開放，從而起到誘導或阻止細胞凋亡的作用，Bcl-2可以使VDAC關閉而抑制MPTP開放［18］。②ANT介導ADP和ATP的交換，將ATP轉運到細胞質(zhì)中。蒼術苷是ANT的一種特異性配體，能降低基質(zhì)ADP與ANT結合的能力，使ANT構象發(fā)生變化而抑制MPTP開放?？寡趸瘎┮彩峭ㄟ^抑制MPTP開放而發(fā)揮治療作用的［19］，如局部抗缺血藥物美弗拉奉(meferaven)可能是通過作用于ANT，使自由基不能與ANT上的硫醇基團結合，從而使MPTP關閉產(chǎn)生心肌保護作用。③Cyp-D在鈣超載的情況下與ANT結合，使其構象發(fā)生變化而喪失核苷酸載體的能力。環(huán)孢素A是經(jīng)典的MPTP抑制藥［20］，它與Cyp-D結合，形成Cyp-A復合物從而阻礙Cyp-D與ANT結合，最終抑制MPTP的開放。

2.2 以線粒體鉀通道為靶點的治療策略

通過藥物干預，提高mitoKATPC的活性，促進其開放是近來治療缺血再灌注損傷的新方向。二氮嗪是mitoKATPC特異性開放劑的代表藥物，且對線粒體上mitoKATPC的作用比其他膜結構強大，它對心肌的保護作用與mitoKATPC開放有關，通過使線粒體K+內(nèi)流，基質(zhì)容量增加，激活氧化呼吸鏈使能量生成增加，減輕鈣超載，同時通過mitoKATPC介導減少丙二醛的生成，使ROS合成減少從而起到細胞保護作用。除了二氮嗪，麻醉劑異丙酚和揮發(fā)性麻醉劑異氟烷也是通過促進mitoKATPC開放發(fā)揮治療MIRI作用的。雖然異丙酚是否能抑制Ca2+超載尚存在爭議，但有研究證實它可通過KATPC介導抑制氧化應激，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達而保護線粒體，干擾線粒體途徑的細胞凋亡最終改善MIRI時心肌的功能狀態(tài)［22］。而抑制KATPC能改變MIRI中異氟烷介導的改善心肌收縮功能的作用，所以他們認為異氟烷對MIRI的保護作用可能是選擇性地激活KATPC的保護機制、預防心肌蛋白水解而起作用的［22］。

與mitoKCaC相關的藥物治療報道較少，NS1619是該通道的激動劑，Stowe等［23］證實它使mitoKCaC開放，降低線粒體內(nèi)鈣超載和氧自由基的產(chǎn)生，保護心肌細胞，減小梗死面積。Chen等［24］證實嗎啡預處理治療MIRI的作用機制是通過PI3K通路使mitoKCaC開放，減少鈣超載，進而縮減心肌梗死面積的。

2.3 其他治療策略

除上述3種主要作用靶點外，線粒體上還存在著其他多個藥物作用靶點，如抗凋亡蛋白家族Bcl-2，很多藥物通過上調(diào)其表達起到抗細胞凋亡的作用。此外，對一些多靶點治療藥物和手段的研究也是目前的熱點，如胺碘酮，既可以抑制線粒體內(nèi)鈣超載，又能夠通過抑制MPTP開放而抑制缺血/再灌注心肌細胞凋亡。

缺血預處理是治療MIRI重要手段，其機制目前尚未明確，有報道認為可能與G蛋白耦聯(lián)受體，級聯(lián)蛋白激酶及mitoKATPC等多種因素和信號通路有關，并且它們之間可以相互影響共同參與缺血預處理對MIRI的治療［25］。蛋白激酶C通過調(diào)節(jié)線粒體K+/Ca2+通道使線粒體膜電位去極化，抑制MPTP開放，促mitoKATPC開放，減輕線粒體鈣超載［26］。進一步的研究證實，蛋白激酶C的保護作用與熱激蛋白90有關［27］。近來，更多研究證實高含氧量預適應能減小心肌梗死面積和提高心肌功能，這種保護作用是通過開放mitoKATPC，降低氧自由基的產(chǎn)生實現(xiàn)的［28］。同時高含氧量預適應過程中mitoKATPC開放能阻礙MPTP開放和細胞色素c釋放，從而減少Ca2+內(nèi)流，降低線粒體內(nèi)鈣超載，并能減少ROS的生成［29］。雖然預處理是臨床報道防治MIRI的有效手段，但由于此過程會使心肌某些方面的損傷加重，臨床應用也受到很大限制。

3 展望

鑒于線粒體在MIRI中的重要地位，其相關研究已成為MIRI研究熱點。然而，線粒體的分子結構，特別是與MIRI有關的分子結構、生理功能及以其為治療靶點的藥理作用機制尚未完全闡明;目前關于線粒體的藥理研究多集中在單一藥物和單一作用靶點，這使以線粒體為靶點的治療受到了限制。因此，進一步明確線粒體在MIRI中的重要作用，探索與之相關的多靶點藥物治療，研究藥物的多靶點作用及不同作用靶點藥物聯(lián)合應用的作用機制是MIRI治療策略的發(fā)展方向，同時也為臨床治療提供理論依據(jù)。

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Progress of role of mitochondria in myocardial ischemic-reperfusion injury

YANG Yi-ping，LUO Yuan，F(xiàn)AN Li-bing，WANG Yong-an
(1.Department of Military Toxicology and Biochemical Pharmacology，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing100850，China;2.Department of Biological Sciences，Anhui Medical University，Anhui230032，China)

Short supply of cellular energy is one of the critical factors for myocardial ischemia-reperfusion injury(MIRI).As an energy supply center of cells，mitochondria are closely related to ischemia-reperfusion injury.Its dysfunction may cause serious damage to the cardiac cells during ischemia and reperfusion while it can also initiate a protection mechanism to reduce MIRI.So far，the role of mitochondria in MIRI has been developed to a molecular level.Therefore，as a target of therapeutic strategies，some molecules of mitochondria，such as mitochondrial permeability transition pore，mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，have become a research focus related to MIRI.In this paper，the relationship between mitochondria and MIRI，as well as the drug research of mitochondria，is reviewed.

mitochondria;myocardial ischemia-reperfusion injury;treatment targets

WANG Yong-an，E-mail:yonganw@sina.com，Tel:(010)66874607

R966

A

1000-3002(2012)04-0577-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.019

楊一萍(1983－)，女，碩士研究生，主要從事藥理毒理學研究;王永安(1973－)，男，博士，副研究員，主要從事藥理毒理學研究。

王永安，E-mail:yonganw@sina.com，Tel:(010)66874607

2011-03-15接受日期:2011-07-11)

(本文編輯:喬虹)