馬 臻

(中國人民解放軍空軍總醫(yī)院眼科，北京 100142)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，目前認為是由視網(wǎng)膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium，RPE)基底膜兩側(cè)膜性物質(zhì)沉積引起，臨床表現(xiàn)主要有色素上皮細胞(RPE)和脈絡(luò)膜毛細血管的萎縮、玻璃膜疣、脈絡(luò)膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成、色素上皮細胞脫離等。2000年，在verteporfin被批準用于臨床之前，治療CNV時僅局限于激光治療。近年來，隨著越來越多的新藥出現(xiàn)，AMD的治療重心已經(jīng)轉(zhuǎn)為抗CNV的藥物治療。筆者現(xiàn)就AMD的藥物治療進展綜述如下。

1 AMD診斷

目前，臨床上將AMD分為萎縮型和滲出型兩類。無AMD的診斷為無或僅有很小的玻璃膜疣(直徑小于63 μm)。早期AMD為同時存在多個小的玻璃膜疣，以及少量中等大小的玻璃膜疣(直徑為63～124 μm)，或有RPE異常。中期AMD為廣泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有1個大的玻璃膜疣(直徑大于125 μm)，或有未涉及黃斑中心凹的地圖樣萎縮。晚期AMD分為累及黃斑中心凹的RPE和脈絡(luò)膜毛細血管地圖樣萎縮。

2 治療現(xiàn)狀

目前，臨床上多采用預(yù)防性治療和藥物、物理治療。

預(yù)防性治療:戒煙。Tomany等[1]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者與非吸煙者相比，AMD的發(fā)病概率顯著增高。

抗氧化治療:年齡相關(guān)眼病研究(AREDS)顯示，每日對研究對象進行維生素C、維生素E、鋅、銅、β－胡蘿卜素等微量元素的補充，可使發(fā)展成進展期AMD的概率從28%下降到20%，中等視力喪失的發(fā)病概率從29%下降到23%[2]。

他汀類藥物:他汀類藥物可通過降低膽固醇水平而促進基底膜碎片形成，同時還具有抗炎、抗新生血管生成的作用，從而阻斷AMD的進展。van Leeuwen等[3]與McGwin等[4]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物或降膽固醇類藥物，可降低AMD形成的危險，調(diào)脂治療有延緩AMD進展的作用。

抗CNV治療:1)激光光凝。黃斑光凝研究(MPS)發(fā)現(xiàn)，治療最顯著的效果出現(xiàn)于光凝后18個月，觀察組中41%的患者出現(xiàn)不低于6行的視力下降，而光凝組只有24%的患者于治療后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)性中心凹下的CNV，且試驗證明光凝對隱匿型CNV療效不佳[5－6]。目前，激光光凝法對邊界清楚的中心凹外的CNV仍是一個很好的治療選擇。2)光動力療法(photodynamic therapy，PDT)。PDT治療AMD(TAP)的研究證明，對中心凹下以典型性CNV為主的病例采用光動力療法治療后視力明顯改善，治療2年后視力下降少于15個ETDRS對數(shù)視力表字母，治療組為59%，對照組為31%(P＜0.01);視力提高患者較少，治療組為16%，對照組為10%，但治療組病灶面積、熒光滲漏程度、中心視野均較對照組改善[7－8]。維替泊芬的光動力療法研究發(fā)現(xiàn)，最近3個月中CNV出血或病灶增大或視力下降的完全隱匿型CNV患者，視力下降少于15個ETDRS對數(shù)字母表字母，治療組為45%，安慰劑組為32%;隱匿型CNV的亞組分析提示，病灶不大于4個視盤面積或視力低于65個ETDRS對數(shù)字母表字母的患眼治療效果更好[9]。3)放射治療。Gragoudas等[10]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量放射治療后短期視力明顯改善，但12個月后視力與治療前相比并無改善，也許更大劑量放射治療可能會有療效而成為一種輔助治療。4)經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy，TTT)。此方法是用一種曝光時間長、能量低、大光斑直徑的810 nm波長的近紅外二極管激光照射CNV區(qū)域，照射區(qū)域視網(wǎng)膜溫度僅升高10℃，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷引起繼發(fā)性血管血栓形成的治療方法。迄今已有30多個研究評價了其對隱匿型CNV的療效[11－12]。由于此方法治療價格相對低廉，對于落后地區(qū)CNV的治療是一個好的選擇。

3 新藥物治療

由于隱匿型CNV對其他治療手段的反應(yīng)不佳，目前開始嘗試藥物治療，其目標(biāo)是抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)發(fā)揮作用。

哌加他尼(pegaptanib):商品名為Macugen，是EyeTech/Pfizer公司聯(lián)合研制的第一種被批準上市的有高度親和性和特異性的寡核苷酸抗VEGF適體。Gragoudas等[10]研究發(fā)現(xiàn)，患者每6周接受1次0.3 mg哌加他尼靜脈注射治療，患者視力下降少于3行，治療組為70%，對照組為55%(P＜0.01);血管造影顯示，治療組眼用藥后30周和54周時病灶生長的速度、CNV的面積增大和滲漏增加的速度均下降。哌加他尼治療是一種姑息治療，只降低了嚴重視力喪失發(fā)生的風(fēng)險，約5%的患者可有中等程度的視力改善，但與對照組相比無顯著性差異。哌加他尼治療的并發(fā)癥主要有眼內(nèi)炎、飛蚊癥和前房炎癥。

貝伐單抗(bevacizumab):商品名為Avastin，為小鼠源性的VEGF－A單克隆抗體，是糖基化人化的抗原結(jié)合片段和Fc片段。貝伐單抗在眼內(nèi)的半衰期長，故會增加其全身不良反應(yīng)。若患者有未能控制的高血壓、血栓或正在用抗凝劑治療、或蛋白尿或3個月內(nèi)準備進行選擇性外科手術(shù)，則不能用該藥治療。Systemic Avastin for Neovascular AMD(SANA)非盲試驗中，對進行性視力喪失不能用光動力療法治療的AMD患者給予靜脈注射貝伐單抗治療，結(jié)果治療后患者視力明顯改善，相干光斷層成像顯示視網(wǎng)膜厚度變薄。近來已證明，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗治療中心凹下CNV是有效的，但還需進一步證明反復(fù)注射和全身不良反應(yīng)與療效的利弊。

樂舒晴(ranibizumab):商品名為Lucentis，是一種人化的抗VEGF－A重組抗原結(jié)合片段，可以和VEGF－A所有的生物活性異構(gòu)體結(jié)合。有研究表明，樂舒晴對經(jīng)典型CNV有顯著療效，治療1年后治療組95%的患者視力喪失少于15個字符，對照組為64%;0.5 mg樂舒晴治療組中40%的患者視力提高至少15個字符，對照組為6%;樂舒晴治療后，有1%的患者發(fā)生眼內(nèi)炎，兩組各出現(xiàn)1例視網(wǎng)膜脫離，但無晶狀體損傷發(fā)生。樂舒晴的抗VEGF活性可引起一些全身不良反應(yīng)，如高血壓、心肌梗死、腦卒中等，但與對照組比較差異無顯著性。

受體酪氨酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor，RTKi):以上VEGF拮抗劑均在受體水平阻斷VEGF的活性，而RTKi則可更完全地阻斷VEGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。RTKi由小分子的受體酪氨酸激酶家族的三磷致腺苷(ATP)競爭性抑制劑組成，其中包括VEGF的所有受體和其他酪氨酸激酶受體，如對眼部新生血管生成有促進作用的血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)。Hirama等[13]的研究證明了這種藥物眼內(nèi)使用的安全性和有效性。愛爾康可以完全抑制激光誘導(dǎo)的CNV生成，PTK787可抑制VEGF誘導(dǎo)的新生血管形成。

曲安奈德:是通過玻璃體腔內(nèi)注射給藥的一種長效合成類固醇藥物。糖皮質(zhì)激素通過抑制炎癥或?qū)ρ軆?nèi)皮細胞的細胞外基質(zhì)作用而抑制新生血管生成。糖皮質(zhì)激素有促進白內(nèi)障形成和升高眼壓的不良反應(yīng)。Gillies等[14]的研究顯示，4 mg曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療典型性CNV 12個月后，患者視力并無改善，治療組和安慰劑組嚴重的視力喪失發(fā)生率都為35%;3個月時，治療組CNV的面積明顯比安慰劑組小，表明曲安奈德對CNV生長有抑制作用。更大劑量、重復(fù)治療與光動力療法聯(lián)合治療的療效評估目前正在進行中。

VEGF Trap:是一種高親和力的重組融合蛋白，由VEGF－R1受體的IgG決定簇和VEGF－R2受體決定簇融合成的IgG的結(jié)晶片斷。這一復(fù)合物有非常高的親和力，可中和所有VEGF－A異構(gòu)體。其作用時間比樂舒晴更長，可以減少玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)。Heier等[15]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF Trap對治療眼部新生血管是有效的，目前正在進行Ⅱ期臨床研究。

4 結(jié)語

威脅著全球老年人視力的AMD，迄今尚無特效藥物。其中干性AMD對視力的影響遠小于濕性AMD，但大多數(shù)干性AMD最終會發(fā)展為濕性AMD，使患者視力迅速惡化。目前，市場上尚無針對干性AMD的治療藥物，也無安全、有效的濕性AMD治療藥物。隨著對AMD發(fā)病機制的深入了解和不斷研究，越來越多的醫(yī)藥工作者投身于AMD治療藥物的研究。近年來，對AMD的治療方法選擇的觀點也正逐步發(fā)生改變，但至今仍只有激光光凝、光動力療法、抗氧化劑治療具有大型的隨機對照試驗來驗證其有效性，其他治療方法的療效仍有待進一步證實。

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