趙 艷，樸宏鷹，褚曉杰（大慶油田總醫(yī)院，黑龍江 大慶 163001）

我院臨床藥學(xué)工作已開展10余年，在臨床藥師的努力下，臨床藥學(xué)科與臨床科室建立了良好的團(tuán)隊(duì)合作關(guān)系，特別是患者出現(xiàn)了一些癥狀、體征，臨床醫(yī)師不能完全確定究竟是藥品不良事件還是其他疾病所致，這時(shí)臨床醫(yī)師常常申請(qǐng)臨床藥師會(huì)診并協(xié)助作出判斷。為此，我院臨床藥師在多次會(huì)診藥品不良事件基礎(chǔ)上進(jìn)行合理的病例分析，系統(tǒng)地掌握藥品不良事件因果判斷，建立起藥師與臨床醫(yī)師合作地切入點(diǎn)，為臨床藥師更好地進(jìn)行臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 會(huì)診典型病例分析

1.1 病例

患者，女性，12歲，于2011年9月24日來我院就診?；颊呱细共坎贿m30 d，伴惡心腹脹、早飽、噯氣、口腔異味，伴燒心、反酸，無嘔吐，無消瘦。大便不正常，幾天便1次或每天便2～3次，近2日未大便，排氣可。無發(fā)熱。查體:神清語(yǔ)明，腹部無壓痛，未及包塊，無反跳痛，無肌緊張，無陽(yáng)性體征。輔助檢查:腹部B超膽囊壁粗糙增厚，肝胰聲像圖未見異常。因患者有惡心、飽脹癥狀，給予胃腸動(dòng)力藥蘋果酸氯波必利片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊和鋁鎂二甲硅油咀嚼片治療，囑咐患者嚴(yán)格按藥品說明書服用，建議病情變化隨時(shí)隨診?；颊甙此幤氛f明書服用，第2日出現(xiàn)大便次數(shù)增多3～4次，惡心腹脹癥狀緩解。第3日10點(diǎn)左右出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直，頭后仰，無四肢僵硬，無意識(shí)不清，無尿便失禁，無舌咬傷，無抽搐，持續(xù)約15 min左右癥狀緩解，于12時(shí)左右來我院就診。來我院就診途中再次出現(xiàn)上述癥狀，同時(shí)出現(xiàn)肢體抖動(dòng)，持續(xù)時(shí)間為20 min左右。到達(dá)我院急診后給予患者鎮(zhèn)靜藥物地西泮5 mg靜脈推注后癥狀緩解，在我院門診留院觀察過程中上訴癥狀發(fā)作2次，家屬要求入院，立即組織全院會(huì)診。

1.2 藥師會(huì)診分析

患者首次服用了蘋果酸氯波必利片0.34 mg，第2、3日服用0.68 mg（每日3次，早晚或餐前30 min服用）聯(lián)合泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg（每日1次，晨服，勿咀嚼）和鋁鎂二甲硅油咀嚼2片（每日4次，飯后20 min至1 h及睡前服用）。

1.2.1 藥理學(xué)可預(yù)見。泮托拉唑鈉腸溶膠囊主要成分為泮托拉唑鈉（5-二氟甲氧基-2-[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞硫?；?1 H-苯駢咪唑鈉鹽-水合物），為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其pH值依賴的活化特性，使其對(duì)H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。臨床應(yīng)用不良反應(yīng)偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀，大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)心律失常、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腎功能改變、粒細(xì)胞降低等。鋁鎂二甲硅油咀嚼片是復(fù)方抗酸制劑，其組分為氫氧化鋁干膠200 mg（相當(dāng)于氫氧化鋁153mg）、氫氧化鎂200mg、二甲硅油18.9mg。氫氧化鋁對(duì)胃內(nèi)已存在的胃酸起中和或緩沖的作用，從而使胃酸過多的癥狀得以緩解；其干膠可覆于胃、十二指腸內(nèi)壁起保護(hù)作用，并能吸附游離酸。氫氧化鋁與胃酸產(chǎn)生的三氯化鋁有收斂、止血作用。氫氧化鎂有抑酸作用，與氫氧化鋁合用可糾正單獨(dú)使用氫氧化鋁所致便秘和腹脹的作用。二甲硅油為消泡劑，能改變氣泡的表面張力，使其破裂，從而消除胃腸道內(nèi)的氣泡。蘋果酸氯波必利片主要成分為蘋果酸氯波必利（4-氨基-N-（1-芐基-4-哌啶基）-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺蘋果酸鹽），可促進(jìn)胃腸道動(dòng)力、加速胃腸蠕動(dòng)，加強(qiáng)并協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，具有抑制惡心和止吐作用。偶見口干、頭昏、倦怠、乏力、嗜睡、腹瀉、腹痛等，停藥后即可恢復(fù)正常。

這3種藥物聯(lián)合使用中，蘋果酸氯波比利片是一種高選擇性的苯甲酰胺類多巴胺受體拮抗藥，當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿相對(duì)增多時(shí)，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)的癥狀，如肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等藥源性錐體外系反應(yīng)表現(xiàn)。所以蘋果酸氯波必利片是引起患者產(chǎn)生頸項(xiàng)強(qiáng)直、肢體抖動(dòng)藥源性錐體外系反應(yīng)的藥物，符合藥品不良反應(yīng)已知的類型，具有治療因果關(guān)系。而其他2個(gè)藥與不良反應(yīng)事件沒有治療因果關(guān)系。

1.2.2 時(shí)間與反應(yīng)關(guān)系。健康的成年人口服蘋果酸氯波必利片0.68 mg，約1.6 h后達(dá)到血藥高峰，平均值0.88 ng·mL－1，由尿中排除氯波必利、脫芐胺氯波必利以及它們各自的葡萄糖醛酸的結(jié)合體。泮托拉唑腸溶膠囊口服后吸收迅速、完全，單次口服40 mg后2～3 h即可達(dá)血藥濃度峰值，泮托拉唑的血漿蛋白結(jié)合率為98%，主要在肝臟代謝為去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1 h左右，去甲基泮托拉唑硫酸酯的半衰期為1～5 h。80%的代謝產(chǎn)物通過腎臟排出，其余經(jīng)膽汁進(jìn)入糞便排出。氫氧化鋁口服后少量腸內(nèi)吸收，大部分由糞便排出。起效緩慢，在胃內(nèi)作用時(shí)效的長(zhǎng)短與胃排空的速度有關(guān)?？崭狗幾饔每沙掷m(xù)20～30 min，餐后1～2 h服藥時(shí)效可能延長(zhǎng)到3 h。二甲硅油口服后不被吸收，也不產(chǎn)生全身作用，以原型從糞便中排出。

從用藥與不良反應(yīng)事件首次出現(xiàn)的時(shí)間來看，用藥之前不良事件的癥狀不存在，也就是用藥與不良反應(yīng)事件首次出現(xiàn)的時(shí)間存在合理性。在時(shí)間間隔上，雖然不符合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但蘋果酸氯波必利片持續(xù)時(shí)間（潛伏期）與反應(yīng)關(guān)系存在因果關(guān)系，潛伏期不是固定不變的，但存在一定范圍內(nèi)。由于患者是兒童藥物引起的錐體外系反應(yīng)，以兒童多見（58.10%）[1]，可能與肝腎功能和血腦屏障尚不健全，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，對(duì)各種刺激調(diào)節(jié)反應(yīng)差且反應(yīng)不穩(wěn)定有關(guān)，致使3 d后在體內(nèi)蓄積，使多巴胺和乙酰膽堿在體內(nèi)平衡失調(diào)，從而發(fā)生錐體外系反應(yīng)[2]。所以蘋果酸氯波必利片可能是引發(fā)不良事件的藥物。

1.2.3 劑量有相關(guān)性。患者第3日10點(diǎn)左右出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直，頭后仰，無四肢僵硬，無意識(shí)不清，無尿便失禁，無舌咬傷，無抽搐，持續(xù)約15 min左右癥狀緩解，2 h后再次出現(xiàn)上述癥狀，同時(shí)出現(xiàn)肢體抖動(dòng)，持續(xù)時(shí)間為20 min左右，撤藥，門診留觀，撤藥后第2天癥狀減輕。

1.2.4 相互作用。鋁鎂二甲硅油咀嚼片與泮托拉唑鈉腸溶膠囊同用，可使腸溶衣溶解加快，對(duì)胃和十二指腸有刺激作用，并且使泮托拉唑鈉腸溶膠囊的吸收減少，但患者的癥狀表現(xiàn)與此藥的治療無關(guān)。蘋果酸氯波必利片與鋁鎂二甲硅油咀嚼片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊未見相互作用。

1.2.5 有無其他混雜因素。患者按醫(yī)囑服藥，并未服用其他藥物，排除其他藥物引起不良事件的可能。患者的原患疾病、診斷過程不會(huì)引起頸項(xiàng)強(qiáng)直、肢體抖動(dòng)，排除患者的原患疾病或原先有的其他疾病變化及其并發(fā)癥引起的疾病可能性。

1.2.6 文獻(xiàn)檢索。文獻(xiàn)資源尚少[3，4]，所以參考同類藥物的報(bào)道如甲氧氯普胺、多潘立酮、西咪替丁等，此類藥物易通過血腦屏障，引起錐體外系反應(yīng)[5]。泮托拉唑鈉腸溶膠囊可以引起患者輕微腹瀉[5]；鋁鎂二甲硅油咀嚼片無可靠參考文獻(xiàn)。

1.3 會(huì)診結(jié)果

通過以上6點(diǎn)判斷，這是一起蘋果酸氯波必利片引起的藥源性扭轉(zhuǎn)痙攣或肌張力障礙的藥品不良事件，應(yīng)給予抗膽堿藥氫溴酸山莨菪堿（654-2），并立即上報(bào)。

2 會(huì)診體會(huì)及存在問題

2.1 體會(huì)

因果判斷的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)不能簡(jiǎn)單套用，應(yīng)立足于主動(dòng)尋找資料，在主動(dòng)研究的基礎(chǔ)上，具體病例具體分析。在考慮時(shí)間關(guān)系上應(yīng)更為慎重，重視用藥與不良反應(yīng)事件首次出現(xiàn)的時(shí)間間隔是否符合藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。不良反應(yīng)開始出現(xiàn)的時(shí)間一定要確切，注意把原患疾病的癥狀與不良反應(yīng)區(qū)別清楚。注意不良反應(yīng)出現(xiàn)之后所用的藥物在某些情況下和原先引起不良反應(yīng)的藥物相互作用，會(huì)引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不能草率排除其與不良反應(yīng)的藥物相互作用。在查核是否已有類似報(bào)道時(shí)，要注意文獻(xiàn)來源，由于編寫教材需要很長(zhǎng)時(shí)間，參照教科書會(huì)遺漏近年發(fā)表的資料；但如果僅參照互聯(lián)網(wǎng)發(fā)表的最新文章，又由于缺少時(shí)間的考驗(yàn)，也有可能不確切。所以最好利用循證醫(yī)學(xué)的方法，將臨床證據(jù)、熟練的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的具體情況這三大要素緊密結(jié)合以尋找和收集最佳臨床證據(jù)，重視確鑿的臨床證據(jù)，薈萃分析，并根據(jù)這些證據(jù)解決臨床實(shí)際問題。

2.2 存在問題

藥品不良事件的確定是藥物安全性評(píng)價(jià)的重要環(huán)節(jié)，在評(píng)價(jià)不良反應(yīng)事件的實(shí)踐中，情況往往很復(fù)雜，如信息不完全使得不良反應(yīng)事件病例不能作出合理的判斷；藥物的聯(lián)合應(yīng)用更使得判斷難以確定；多種原因和臨床情況尚無標(biāo)準(zhǔn)的界定方法等等。目前我們?nèi)允抢糜绊懰幬锱c不良反應(yīng)之間因素，設(shè)置相應(yīng)的問題，評(píng)出藥品不良事件（ADE）與藥物的相關(guān)程度，聯(lián)系藥物和不良反應(yīng)事件的關(guān)系則缺乏客觀的評(píng)價(jià)手段，因此，應(yīng)該建立標(biāo)準(zhǔn)化的方法以更加客觀和科學(xué)地進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

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