徐建華，鄒穎（1.江蘇海安縣人民醫(yī)院，江蘇海安6600；.江蘇省人民醫(yī)院，南京10000）

心房顫動（簡稱房顫）是一種常見的心律失常疾病，據(jù)統(tǒng)計，我國30歲以上人群，房顫患病率為0.77%，隨著年齡而增加，男性高于女性（0.9%∶0.7%）。引起房顫的疾病主要包括高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、自發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭[1]。胺碘酮是目前房顫治療中總體療效最有效的藥物，但由于心臟外副作用限制了其使用:其在治療房顫時，對心臟的副作用少，且少有尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險；但長期應(yīng)用胺碘酮的不良反應(yīng)較多，其中以甲狀腺及肺部不良反應(yīng)為主，上述不良反應(yīng)與其結(jié)構(gòu)中的碘關(guān)系密切[2]。通過對胺碘酮結(jié)構(gòu)修飾得到新的抗心律失常藥決奈達(dá)?。―ronedarone）。

決奈達(dá)隆已于2009年7月被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2009年在歐盟批準(zhǔn)上市，也是10年來首個在歐盟獲準(zhǔn)的抗心律失常新藥。決奈達(dá)隆即將在中國上市，故本文對決奈達(dá)隆的藥動學(xué)及在臨床試驗的研究進(jìn)展作一綜述，為決奈達(dá)隆治療心房顫動提供理論基礎(chǔ)。

1 決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)

決奈達(dá)隆即N-[2-丁基-3-[4-[3-（二丁氨基）丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺，它是為了減少非心臟不良反應(yīng)而通過對胺碘酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的苯并呋喃的衍生物。其去掉了胺碘酮中的碘原子，以減少甲狀腺及其他器官毒性；在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺?；?，降低了親脂性，從而縮短藥物的半衰期，減少藥物的組織蓄積作用和可能的神經(jīng)毒性[3]。

2 決奈達(dá)隆的藥動學(xué)

決奈達(dá)隆口服給藥后大約70%～94%被吸收，但是由于肝臟首關(guān)效應(yīng)，使得決奈達(dá)隆的生物利用度＜5%；如與高脂肪食物同服，生物利用度能提高3倍，達(dá)到15%左右。每天2次，每次400 mg（推薦劑量）持續(xù)口服給藥，大約7 d（4～8 d）達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度85～150 ng·mL－1。決奈達(dá)隆絕大部分在肝臟中通過細(xì)胞色素P450酶代謝；主要通過糞便排泄，大約6%通過尿液排泄。單次給藥，決奈達(dá)隆的消除半衰期為13～19 h。而維持推薦劑量的口服給藥的消除半衰期為27～32 h。推薦劑量的長期給藥，完全清除大約需要2周[4]。而胺碘酮的長期服藥終末血漿消除半衰期可達(dá)40～55 d[2]。

3 已完成的臨床試驗

目前，已有的5個對決奈達(dá)隆的有效性和安全性進(jìn)行的隨機(jī)、對照研究的Ⅲ期臨床試驗如下:

ATHENA[5]是決奈達(dá)隆對房顫患者發(fā)生心血管事件的影響試驗，研究主要對決奈達(dá)?。?00 mg，bid）對房顫/房撲患者由于心血管疾病被迫住院的發(fā)生率或各種原因引起的死亡率進(jìn)行了研究。其為雙盲、平行、安慰劑對照性試驗，在37個國家的550多個地點展開，共納入了4 628名患者。決奈達(dá)隆組（400 mg，bid）2 301例，安慰劑組2 327例，平均隨訪21個月。評價初期終點是由于心血管事件或死亡首次住院。二期終點是任何原因的死亡、心血管源性死亡及由于心血管事件住院。結(jié)果:出現(xiàn)首次終點的決奈達(dá)隆與安慰劑組分別為31.9%和39.4%（P＜0.001）。這個結(jié)果主要包括由于心血管事件的首次住院率（決奈達(dá)隆29.3%vs.安慰劑36.9%，P＜0.001），加上心血管事件引起的死亡（決奈達(dá)隆2.7%vs.安慰劑3.9%，P＝0.03）。決奈達(dá)隆與安慰劑組出現(xiàn)不良反應(yīng)率分別為72%和69.3%（P＝0.048），決奈達(dá)隆組（心動過緩、QT間期延長、腹瀉、惡心、皮疹以及血清肌酐水平的增高）明顯高于安慰劑組。

EURIDIS/ADONIS[6]在歐洲接受決奈達(dá)隆的房顫/房撲患者維持竇律的試驗（EURIDIS）和在美國-澳大利亞-非洲接受決奈達(dá)隆的房顫/房撲患者維持竇律的試驗（ADONIS），是2個多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗。其評估決奈達(dá)?。?00 mg，bid）對患者房顫轉(zhuǎn)復(fù)后（電復(fù)律、藥物轉(zhuǎn)復(fù)或自動轉(zhuǎn)復(fù)）維持竇性心律的有效性。一共1 237名患者，隨機(jī)分配到安慰劑組409例和決奈達(dá)隆組828例，為期12個月。評判標(biāo)準(zhǔn)是首次發(fā)生房顫/房撲的時間。結(jié)果:在2組（EURIDIS和ADONIS）試驗中房顫再復(fù)發(fā)中位數(shù)天數(shù)，決奈達(dá)隆組為116 d而安慰劑組為53 d；決奈達(dá)隆組和安慰劑組房顫的復(fù)發(fā)率分別為64.1%和75.2%（P＜0.01）。決奈達(dá)隆能減少房顫轉(zhuǎn)復(fù)后的再復(fù)發(fā)的發(fā)生率。事后研究發(fā)現(xiàn)EURIDIS試驗中，決奈達(dá)隆組（21.2%）比安慰劑組（31.2%）能夠降低再住院率和死亡率（P＝0.02），而在ADONIS試驗中沒有發(fā)現(xiàn)（24.5%vs.29.8%，P＝0.22）。不良反應(yīng)2組相似，血清肌酐水平升高在決奈達(dá)隆組和安慰劑組有顯著差異（2.4%vs.0.2%，P＝0.004）。

ANDROMEDA[7]研究決奈達(dá)隆對重度心力衰竭患者抗心律失常降低死亡率研究，是一個多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，對象有心力衰竭癥狀和左心室收舒功能不全的患者。新的或癥狀加重的住院患者（心功能Ⅱ級和Ⅲ級）分別接受決奈達(dá)隆（400 mg，bid）和安慰劑，來測定其是否降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。盡管研究者當(dāng)初計劃1 000名患者、跟隨至少12個月，但在只有627名患者（決奈達(dá)隆組310例，安慰劑組317例）、隨訪中位數(shù)天數(shù)2個月，就被安全監(jiān)測委員會建議提前終止。原因是決奈達(dá)隆組25例（8.1%）死亡，安慰劑組12例（3.8%）死亡，其中因心力衰竭癥狀加重而死亡的，決奈達(dá)隆組10例，安慰劑組2例。因此提示決奈達(dá)隆在中重度心力衰竭患者中是不安全的。這個研究表明，盡管決奈達(dá)隆組死亡率增加，但這2組之間終點事件的發(fā)生并無顯著性差異。

ERATO[8]評估決奈達(dá)隆在持續(xù)性房顫患者中心室率控制的有效性和安全性，是一項隨機(jī)、雙盲、多國性的研究。共174例持續(xù)性房顫患者，決奈達(dá)隆組85例（400 mg，bid）和安慰劑組89例，持續(xù)給藥6個月。結(jié)果在治療第14天，決奈達(dá)隆組與安慰劑組相比，24 h的平均心室率顯著降低，每分鐘減少11.7次（P＜0.001）；對患者最大運動量期間心室率測量，決奈達(dá)隆組比安慰劑組24 h平均降低24.5次/min（P＜0.001），并且不降低患者的活動耐量。決奈達(dá)隆與其他抗心律失常藥（β受體阻滯藥、鈣拮抗藥、地高辛）合用，也能有效地降低心室率，具有良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)器官毒性和致心律失常。因此，在這個短期研究中，決奈達(dá)隆在持續(xù)性房顫患者中能有效控制心室率，與其他抗心律失常藥合用未發(fā)現(xiàn)器官毒性和心律失常。這個試驗顯著的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，連續(xù)6個月的治療中，沒有加重心力衰竭（心功能Ⅰ、Ⅱ級），沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺和肺纖維化的不良反應(yīng)。

DIONYSOS[9]研究的決奈達(dá)隆與胺碘酮在房顫患者中維持竇性心律的安全性與有效性，是一項隨機(jī)、雙盲試驗。504例患者隨機(jī)分為決奈達(dá)隆組249例，胺碘酮組255例?；颊呓邮苤委?，以決奈達(dá)隆（400 mg，bid）和胺碘酮（600 mg，qd，治療28 d后改為200 mg，qd）治療至少6個月。評價主要終點是治療失敗，包括房顫復(fù)發(fā)或因不能耐受、缺乏療效停藥。在12個月后，出現(xiàn)主要終點結(jié)果的，決奈達(dá)隆組為75.1%，胺碘酮組為58.8%（P＜0.0001），其中主要是房顫再復(fù)發(fā)（決奈達(dá)隆組為63.5%，胺碘酮組為42.0%）和由于不能耐受或缺乏療效停藥的（奈達(dá)隆組為10.4%，胺碘酮組為13.3%）。胺碘酮發(fā)生的甲狀腺功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)事件（睡眠障礙和震顫）遠(yuǎn)大于決奈達(dá)隆，而決奈達(dá)隆出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)遠(yuǎn)大于胺碘酮（12.9%vs.5.1%）。整個研究期間，通過檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）衡量華法林，在胺碘酮組相當(dāng)多的的患者INR超出治療范圍（INR＞4.5），需頻繁調(diào)整華法林劑量，而決奈達(dá)隆組無需如此。此外，出血事件胺碘酮組（11.4%）顯著高于決奈達(dá)隆組（5.6%）[10]。因此胺碘酮能夠顯著增加華法林抗凝作用，增加出血風(fēng)險，而決奈達(dá)隆與華法林沒有發(fā)現(xiàn)相互作用。

4 正在進(jìn)行的臨床試驗

目前，有4個決奈達(dá)隆的多中心、隨機(jī)、雙盲試驗臨床研究正在招募患者，預(yù)計在1～3年內(nèi)完成。ELECTRA[10]是對500名轉(zhuǎn)復(fù)后持續(xù)性房顫患者，評價在6個月中，決奈達(dá)隆組和安慰劑組之間房顫復(fù)發(fā)率。AFRODITE[11]是評價已接受1周以上心率控制藥物（β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥或地高辛）治療的持續(xù)性房顫患者中加服決奈達(dá)隆對心率控制的影響。HESTIA[12]是決奈達(dá)隆在裝有永久性心臟起搏器的持續(xù)性房顫患者中的效果研究。PALLAS[13]研究決奈達(dá)隆在持續(xù)性房顫中標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)果，研究的目的是評價決奈達(dá)隆預(yù)防心血管事件和高危的持續(xù)性房顫患者心血管事件的住院率或死亡率。

5 結(jié)論[14～16]

通過對上述幾個已完成的臨床試驗回顧分析可知，決奈達(dá)隆能夠降低房顫患者的房顫復(fù)發(fā)率和心血管相關(guān)的住院率，維持竇性節(jié)律[5，6，8]；決奈達(dá)隆在療效上不如胺碘酮，但比胺碘酮安全。這與Piccin等[16]的臨床試驗的薈萃分析（包括DIONYSOS）結(jié)果一致。決奈達(dá)隆最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)包括腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和消化不良[5，8，9]；類似于其他Ⅲ類抗心律失常藥，可延長患者的QT區(qū)間、心動過緩等[14]；可致血清肌酐水平的升高[5，6]，但可逆；抑制腎小管分泌，影響腎小球濾過率，不推薦與有腎毒性藥物聯(lián)用[15]。決奈達(dá)隆在重度心力衰竭（心功能Ⅳ級）或有過失代償?shù)闹卸刃牧λソ撸ㄐ墓δ堍蚣壔颌蠹墸┗颊咧惺墙玫腫7]。決奈達(dá)隆無明顯甲狀腺和肺毒性，與華法林沒有發(fā)現(xiàn)相互作用。

因此，我們選擇決奈達(dá)隆治療房顫的關(guān)鍵是針對合適的患者，確保最有效的治療。對于胺碘酮不能耐受的患者使用決奈達(dá)隆要考慮患者的危險因素、合并用藥、臨床狀態(tài)和不同抗心律失常藥物相互作用。決奈達(dá)隆在房顫中的應(yīng)用還需更多的長期臨床試驗來證實其安全性和有效性。

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