惠紅巖（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100）

發(fā)熱性中性粒細胞缺乏（Febrile neutropenic，F(xiàn)N）是腫瘤化療常見的嚴重并發(fā)癥，不僅可引起嚴重的感染、增加醫(yī)療費用、降低患者的生活質量，而且常導致后續(xù)化療的延遲或劑量減少、降低治療的有效率、影響遠期效果，更嚴重者造成患者死亡[1]。在兒童或青少年血液病患者中，F(xiàn)N常見于鞏固化療。此類患者中性粒細胞缺乏、發(fā)熱的持續(xù)時間要顯著長于其他年齡段患者[2]。因此，對于年齡相對較小的白血病患者，其風險更高，更加需要給予密切關注和合適的藥物治療以提高生存率。臨床藥師針對化療所致FN患者的藥學監(jiān)護不僅要關注化療藥物的治療，還涉及抗感染治療、支持治療以及患者教育等多個方面。本文針對1例急性非淋巴細胞白血病（ANLL）患者大劑量應用阿糖胞苷化療后出現(xiàn)的FN，分析了臨床藥師在藥物治療過程中的藥學監(jiān)護點，以期使患者達到最佳的藥物治療效果，提高生活質量。

1 病例資料

1.1 病例介紹

患者，男性，15歲，患者于2011年5月20日無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達38.8℃，伴咳嗽、咳黃色黏稠痰，痰中帶血絲，無畏寒、寒戰(zhàn)，無胸悶心悸，無惡心嘔吐，自行在家中予抗生素抗感染治療（具體藥物不詳）后體溫仍波動于38℃左右。2011年6月2日入院診斷為ANLL M6。于2011年6月4日開始IA方案化療，化療過程基本順利，化療結束出現(xiàn)粒細胞缺乏，患者痰液檢查到真菌菌絲、革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌，給予伏立康唑抗真菌治療（靜脈滴注9 d后改為口服序貫治療），給予帕尼培南倍他米隆、頭孢哌酮/他唑巴坦、依替米星抗感染治療后體溫降至正常。2011年6月28日復查骨髓：骨髓增生活躍（+），巨核缺如，粒系增生旺盛伴成熟障礙。2011年7月6日開始予IA方案第2周期化療，出現(xiàn)粒細胞缺乏，給予亞胺培南、萬古霉素、頭孢哌酮/舒巴坦、依替米星抗感染治療后好轉出院。患者院外一直口服伏立康唑治療，200 mg，bid?；颊叽舜螢檫M一步鞏固化療入院。

入院查體：37.2 ℃，脈搏：80次/min，呼吸：26次/min，血壓：106/58 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。入院血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）4.17×109·L－1；中性粒細胞（N）3.21×109·L－1；血小板計數(shù)（PLT）166×109·L－1；血紅蛋白（HGB）99 g·L－1。血生化：間接膽紅素（IBIL）3.20 μmol·L－1；直接膽紅素（DBIL）2.9 μmol·L－1；總膽紅素（TBIL）6.1 μmol·L－1；天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）20 U·L－1；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）22 U·L－1；尿酸（UA）247 μmol·L－1；尿素氮（BUN）4.5 mmol·L－1；肌酐（Cr）29 μmol·L－1；鉀（K）3.88 mmol·L－1。既往有支氣管哮喘史6年，近5年未發(fā)作，既往對牛奶過敏，否認藥物過敏史，否認家族性遺傳病史。

1.2 病情進展與治療經過

第1日：患者一般情況可，行腰部穿刺，鞘內注射阿糖胞苷（Arc-a）50 mg，地塞米松5 mg。維持口服伏立康唑片口服治療。

第2日：患者骨髓細胞學檢查：原始粒細胞占2%。腦脊液生化常規(guī)無明顯異常。予HD-Arc-a方案鞏固化療，具體方案：Ara-c 4.0 g，ivgtt，第1、3、5天；別嘌醇片0.1 g，po，tid；碳酸氫鈉片1 g，po，tid；磷酸肌酸鈉注射劑1 g，ivgtt，qd；托烷司瓊6 mg，ivgtt，qd；多烯磷脂酰膽堿注射液697.5 mg，vigtt，qd。

第5日：患者精神可，飲食欠佳，無特殊不適。繼續(xù)原方案化療，同時積極水化、堿化尿液，保肝治療。

第8日：HD-Arc-a方案化療結束第2天，一般情況可。血常規(guī)示：WBC 2.21 ×109·L－1；N 1.02×109·L－1；PLT 135×109·L－1；HGB 96 g·L－1；紅細胞（RBC）3.06×1012·L－1。血生化示：TBIL 10.5 μmol·L－1；ALT 22 U·L－1；Cr 24 μmol·L－1；BUN 4.9 mmol·L－1；K 3.67 mmol·L－1；鈉（Na）138.4 mmol·L－1。給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg，ih，qd。

第9日：患者血常規(guī)示：WBC 0.23×109·L－1；N 0.01×109·L－1；PLT 47×109·L－1；HGB 84 g·L－1。給予云南白藥膠囊0.5 g，po，tid；酚磺乙胺注射液0.5 g，ivgtt，q8h。給予妥布霉素/地塞米松眼液，滴雙眼。

第12日：患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，無訴寒戰(zhàn)、咳嗽、腹痛等不適。給予帕尼培南/倍他米隆1 g，ivgtt，q12h；依替米星150 mg，ivgtt，q12h。

第17日：患者無發(fā)熱，無牙齦出血。復查血常規(guī)示：WBC 1.72×109·L－1；N 0.09×109·L－1；PLT 26×109·L－1；HGB 84 g·L－1。肝腎功能無異常。

第19日：患者無畏寒、發(fā)熱，精神、胃納好。復查血常規(guī)示：WBC 2.27×109·L－1；N 0.35×109·L－1；PLT 14×109·L－1；HGB 91 g·L－1?；颊呒凹覍僖蟪鲈海韬炞殖鲈?。

2 用藥分析與藥學監(jiān)護

2.1 化療方案

隨著臨床藥物治療水平的不斷提高，近年來ANLL的完全緩解率達60%～85%，5年的無病生存率＞30%?；熓侵委烝NLL的最重要手段，一般可分為2個階段，即誘導緩解和緩解后治療（鞏固化療和維持治療）。本例患者已經完成誘導緩解治療，本次入院復查骨髓細胞學評估為完全緩解，可行鞏固化療。根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）急性髓系白血病指南2011版，將ANLL患者以60歲為分界線，該患者＜60歲，HD-Arc-a方案為常用的標準鞏固治療方案。NCCN指南指出HD-Arc-a方案中阿糖胞苷的劑量為1.5～3 g·m2，周期為3～4個，其推薦證據等級為1類。

阿糖胞苷為主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖[3]。該患者先予阿糖胞苷注射液鞘內注射預防中樞神經系統(tǒng)白血病，后靜脈滴注進行鞏固化療。對于此患者的化療，其藥學監(jiān)護點有：①鞘內注射阿糖胞苷時，不得采用含苯甲醇的注射液稀釋，應建議配制后的最高濃度為100 mg·mL－1；②鞘內注射阿糖胞苷后需關注惡心嘔吐和發(fā)熱等不良反應，這些反應一般是輕微和自限性的；③靜脈滴注阿糖胞苷的不良反應最常見的是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少和貧血，該患者同時采用鞘內和靜脈滴注，既往入院曾發(fā)生粒細胞缺乏，因此發(fā)生骨髓毒性反應的風險較高；④本例患者為大劑量阿糖胞苷用藥，可能發(fā)生嚴重的中樞神經系統(tǒng)、胃腸道、肺部毒性、心臟毒性，應給予密切關注；⑤阿糖胞苷引起的其他不良反應有口腔潰瘍、皮疹、眼睛發(fā)紅與血清氨基轉移酶、血及尿中尿酸量的增高等。

2.2 FN的抗感染治療

患者化療后第6日出現(xiàn)發(fā)熱，可以排除阿糖胞苷綜合征，因為阿糖胞苷綜合征多出現(xiàn)于用藥后6～12 h，且伴隨骨痛、皮疹、全身不適、皮疹、眼睛發(fā)紅等癥狀。本例患者發(fā)熱≥38.3℃，N＜1.02 g·L－1，符合FN的定義和診斷標準。由于患者未能排除真菌感染，預期中性粒細胞缺乏持續(xù)時間較長，因此屬于高?；颊摺Ｃ绹鴤魅静W會于2010年更新了《中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應用臨床實踐指南》，其中指出，以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應迅速無誤地接受針對革蘭陽性和革蘭陰性病原菌的抗菌治療[4]。根據該指南，本例患者可以采用抗假單胞菌β-內酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物進行經驗性治療，既往患者還聯(lián)合萬古霉素，但是患者本次入院無導管相關感染、皮膚和軟組織感染和疑為耐藥菌感染等特定臨床指征，因此臨床藥師不推薦萬古霉素作為抗菌治療的用藥，醫(yī)師采納建議。本例患者接受大劑量阿糖胞苷注射，既往存在骨髓抑制病史，并曾在痰液檢查到真菌菌絲，屬于侵襲性念珠菌感染危險高的患者人群，采用伏立康唑進行抗真菌治療非常必要。

針對本例患者的抗感染治療，臨床藥師需在住院期間密切關注其體溫、血常規(guī)等，以評價抗菌治療的療效。另外，還因患者采用大劑量阿糖胞苷治療，再用帕尼培南/倍他米隆進行抗菌治療，其中樞神經系統(tǒng)毒性發(fā)生的風險增高，需給予關注?；颊卟捎靡捞婷仔呛头⒖颠蛑委熎陂g，還需關注BUN、Cr、ALT和AST等肝腎功能指標和患者的視力情況。

2.3 支持治療

患者病情復雜，危險因素較高，因此相關的支持治療有以下幾點：①預防腫瘤溶解綜合征，化療期間須注意預防高尿酸腎病，給予充分補液，保證足夠尿量，采用碳酸氫鈉片口服堿化尿液，并口服別嘌呤醇；②患者采用HD-Arc-a方案治療，可在化療結束24 h后，每天使用妥布霉素/地塞米松眼液滴雙眼，預防阿糖胞苷引起的角膜毒性和出血性結膜炎；③給予磷酸肌酸鈉和多烯磷脂酰膽堿進行護心和保肝治療；④患者治療期間出現(xiàn)嚴重血小板降低，為防止出血，給予云南白藥和酚磺乙胺進行治療；⑤由于出現(xiàn)嚴重的粒細胞缺乏，加用G-CSF可以縮短粒細胞缺乏的持續(xù)期[5]。

3 患者教育

本例患者病情相對復雜，須涉及的患者教育方面有：（1）向患者交待保持周圍環(huán)境的潔凈，培養(yǎng)良好的口腔衛(wèi)生習慣，經常漱口，注重皮膚、肛門的清潔衛(wèi)生，防止感染；（2）植物及鮮花可能引起或加重患者真菌感染，不允許帶入病房內；（3）加強鼻腔、牙齦的護理，避免干燥和損傷，防止出血；（4）患者采用帕尼培南/倍他米隆治療，因帕尼培南分解，有時尿呈茶色，提醒患者出現(xiàn)此現(xiàn)象時不要驚慌。由于患者出院時血小板仍然較低，因此出院時囑其2 d后復查血常規(guī)，之后每周復查1次血常規(guī)及肝腎功能，并在10 d后返院化療。

4 討論

FN在接受化療的患者中發(fā)生率為25%～40%，其嚴重程度取決于化療方案的劑量、患者放化療病史和并發(fā)其他疾病等[6]?；熞餏N可能是嚴重潛在性感染存在的唯一征象，因為炎癥的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不太明顯。革蘭陽性、革蘭陰性和多種細菌菌血癥的在化療所致FN患者中的發(fā)生率分別約為57%、34%和9%。盡管革蘭陽性菌分離株比革蘭陰性菌分離株更為常見，但革蘭陰性菌血癥的死亡率較高（18%）。覆蓋銅綠假單胞菌的藥物在很大程度上是FN的推薦抗菌治療選擇，因為與這一感染有關的死亡率尤其高，故覆蓋銅綠假單胞菌仍是當下初始經驗性抗菌治療的重要組成部分[7]。萬古霉素不是發(fā)熱和中性粒細胞減少經驗性抗菌治療標準的一部分。盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱和中性粒細胞減少期間菌血癥的主要原因，但比較經驗性治療中用或不用萬古霉素作為初始經驗性治療組成部分的隨機研究并未顯示出發(fā)熱時間或總死亡率有顯著性差異[8]。適當?shù)目咕幬飸掷m(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間，如臨床需要，用藥時間可再延長。

臨床藥師針對此例患者的個體情況，根據相關指南進行了用藥分析，配合醫(yī)師為患者提供了合適的個體化抗感染治療方案，并給予了合理的支持治療，使患者粒細胞缺乏得以明顯改善，并避免了嚴重不良反應的發(fā)生。此外，由于患者用藥復雜、存在多種高危因素，及時對患者進行宣教，對于提高藥物治療效果、避免藥源性損害的發(fā)生起到了積極的作用。

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