于圣平 張瑩 楊學(xué)軍

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastomas，GBMs；WHOⅣ級(jí)）是最致命的人類腫瘤之一，因其富集血管和彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，使得手術(shù)不能全切除，易在切除的腫瘤殘腔周圍復(fù)發(fā)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤高度不均一性，分為三個(gè)等級(jí)，最高級(jí)的是腫瘤干細(xì)胞，位于塔頂，接下來(lái)是分化階段的腫瘤祖細(xì)胞，位于塔底的是已分化的大量腫瘤細(xì)胞。現(xiàn)在的治療往往針對(duì)的是腫瘤實(shí)體中的分化細(xì)胞，而忽視了前兩種細(xì)胞，雖然這些干細(xì)胞只占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的很小一部分，但很可能負(fù)責(zé)腫瘤的起源和生長(zhǎng)，侵襲和復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處播散。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cells，GSCs）具有下列特性：自我更新、無(wú)限增殖、多向分化潛能、表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志物、培養(yǎng)于干細(xì)胞培養(yǎng)基中能形成細(xì)胞球、接種于免疫缺陷小鼠顱內(nèi)能獨(dú)立成瘤［1］。GSCs的起源至今未明，可能來(lái)源于遺傳或表觀遺傳突變的神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞，或者星形膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)過(guò)一系列的突變或重新編程而來(lái)。GSCs比一般細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)治療更加耐受［2］。GSCs的這些特性被視為是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性表型和術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，GSCs是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的“種子細(xì)胞”，針對(duì)GSCs的研究或治療更能模擬膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的真實(shí)情況，可見(jiàn)GSCs已成為研究治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新工具。針對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的治療為根治膠質(zhì)母細(xì)胞瘤帶來(lái)希望，策略包括增加對(duì)放療和化療的敏感性、破壞微環(huán)境、誘導(dǎo)分化、干擾細(xì)胞特有的表面分子或信號(hào)通路、免疫及基因治療等，本文就這些策略的研究進(jìn)展作一概述。

1 針對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的傳統(tǒng)治療

傳統(tǒng)的抗腫瘤治療主要作用于腫瘤的實(shí)體，其療效有限，原因是腫瘤本質(zhì)上具有抵抗化學(xué)療法和放射治療的能力或在治療過(guò)程中獲得此種能力。而執(zhí)行這一能力的可能是腦腫瘤干細(xì)胞，其中的機(jī)制包括自噬作用、環(huán)氧化酶－2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）依賴的炎癥反應(yīng)、抑制凋亡、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-Binding cassette，ABC）的外排功能、Notch 信號(hào)通路介導(dǎo)作用、DNA損傷修復(fù)反應(yīng)［2］。那么針對(duì)GSCs的治療方案會(huì)使腫瘤對(duì)放射和化學(xué)治療變得敏感，進(jìn)而使現(xiàn)有的治療更加有效；①逆轉(zhuǎn)腫瘤放療抵抗的策略：Bao等［3］發(fā)現(xiàn)GSCs通過(guò)優(yōu)先活化DNA損傷修復(fù)反應(yīng)和增強(qiáng)DNA修復(fù)能力耐受放療，放療能增加培養(yǎng)基或移植瘤中干細(xì)胞的比例；細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶 1 和 2（checkpoint kinase 1 and 2，CHK1 and CHK2）是生物進(jìn)化過(guò)程中非常保守的蛋白激酶，是DNA損傷修復(fù)反應(yīng)中優(yōu)先活化的蛋白，其小分子抑制劑Debromohymenialdisine（DBH）能解除GSCs的放療抵抗。使用γ-secretase抑制物或短發(fā)卡 RNA（a small hairpin RNA，shRNA）抑制 Notch通路能使GSCs 對(duì)放療變得敏感［4］。CD133（＋）GSCs 相比于 CD133（－）的腫瘤細(xì)胞表達(dá)較高水平的sirtuin1（SIRT1），特異性的SIRT1抑制物可以顯著地增加CD133（＋）GSCs對(duì)放療的敏感性，可見(jiàn) SIRT1是逆轉(zhuǎn)GSCs放療抵抗的一個(gè)潛在目標(biāo)［5］。一旦GSCs變得對(duì)放療敏感，放療就能更好的殺傷GSCs，那么膠質(zhì)母細(xì)胞瘤就會(huì)因缺少種子細(xì)胞而不能繼續(xù)分裂增殖最終停止生長(zhǎng)；②逆轉(zhuǎn)腫瘤化療抵抗的策略：GSCs高表達(dá)ABC亞家族中的ABCG2，ABCG2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療抵抗中起關(guān)鍵作用，microRNA-328能作用于ABCG2基因，下調(diào)ABCG2的表達(dá)，消弱GSCs的化療抵抗［6］。Tie2受體的激活導(dǎo)致人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞系A(chǔ)BC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)增高，使用特異性的小干擾RNA沉默Tie2能消除化學(xué)抵抗，證實(shí)了Tie2受體在膠質(zhì)瘤化學(xué)抵抗中的 作 用［7］。

2 抗GSCs的血管微環(huán)境治療

血管形成是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)和發(fā)展的重要條件，腫瘤的體積超過(guò)幾個(gè)立方毫米時(shí)就需要新生血管提供營(yíng)養(yǎng)才能繼續(xù)生長(zhǎng)［8］。血管密度與腫瘤的惡性程度和臨床預(yù)后緊密相關(guān)?；谙鄳?yīng)的研究［9－10］，發(fā)現(xiàn) GSCs 位于血管旁的 niche，與內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成相互作用的共同體，GSCs能增強(qiáng)血管形成來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞能維持干細(xì)胞的特性。Folkins等［11］利用C6大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的貼壁細(xì)胞和C6細(xì)胞形成的干細(xì)胞球與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)C6膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1（stromal cell-derived factor-1，SDF1）動(dòng)員局部的內(nèi)皮細(xì)胞和招募骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞促進(jìn)血管的形成，腦腫瘤干細(xì)胞形成的腫瘤比腫瘤細(xì)胞形成的腫瘤更富有微血管。Rong等［12］發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CD133陽(yáng)性的細(xì)胞中含有一部分表達(dá)血管內(nèi)皮－鈣黏蛋白的細(xì)胞 ［vascular endothelial-cadherin （CD144）-expressing cells，CD144 細(xì)胞］，具有內(nèi)皮祖細(xì)胞的特點(diǎn)，能分化成熟為內(nèi)皮細(xì)胞，即GSCs直接分化為內(nèi)皮細(xì)胞參與血管的形成。而內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)干細(xì)胞的影響也很明顯，niche中的內(nèi)皮細(xì)胞維持GSCs的特性和生存，GSCs和內(nèi)皮細(xì)胞共移植，可以顯著加速腫瘤的發(fā)生和發(fā)展及促進(jìn)GSCs的擴(kuò)增［10］。移植了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的小鼠接受貝伐單抗（bevacizumab）抗血管藥物的治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)減慢，GSCs大量消失［10］。抗血管藥物容易導(dǎo)致腫瘤缺氧，腫瘤中心缺氧的壞境促進(jìn)了缺氧誘導(dǎo)因子 （hypoxia-inducible factors，HIFs）的產(chǎn)生，從而刺激GBM產(chǎn)生大量的VEGF，進(jìn)而促進(jìn)微血管的形成。GSCs和腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)是不一樣的，HIF1a產(chǎn)生于所有的腫瘤細(xì)胞，而HIF2a只產(chǎn)生于GSCs，正常的神經(jīng)祖細(xì)胞不表達(dá)；更重要的是HIF2a的表達(dá)和膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后差相一致［13］。提示HIF2a可作為GSCs的特異性作用靶點(diǎn)，下調(diào)或抑制HIF2a的表達(dá)在減少GSCs數(shù)量的同時(shí)又能抑制腫瘤血管的形成。Folkins等［14］發(fā)現(xiàn)抗血管藥物聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可以減少移植瘤中腦腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量。傳統(tǒng)的化學(xué)治療能殺傷血管中的內(nèi)皮細(xì)胞，但化療間期，血管里的內(nèi)皮細(xì)胞又得到了恢復(fù)，而采用節(jié)律化療有效地解決了這一問(wèn)題，小劑量持續(xù)給藥，即抑制了腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和生存，又阻止了內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的招募［15］。 針對(duì)血管或內(nèi)皮細(xì)胞的治療，均能干擾腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的功能，在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)還消弱了腫瘤的根本，即niche中的腫瘤干細(xì)胞；針對(duì)GSCs的治療在殺傷干細(xì)胞的同時(shí)也能減少腫瘤血管的形成。

3 誘導(dǎo)分化治療

GSCs和神經(jīng)干細(xì)胞具有某些相似的特性，其中之一就是多向分化潛能。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或移植瘤來(lái)源的GSCs擁有分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元的能力。這些已分化的細(xì)胞就喪失了體外擴(kuò)增細(xì)胞和體內(nèi)繁殖腫瘤的能力，同時(shí)對(duì)傳統(tǒng)的抗腫瘤治療變得敏感，提示誘導(dǎo)干細(xì)胞分化的治療不失為一種不錯(cuò)的策略。誘導(dǎo)靜止的腫瘤干細(xì)胞分化為更成熟的腫瘤細(xì)胞的方法包括：激活不同的信號(hào)通路、表觀遺傳學(xué)分化治療、使用micro-RNAs改變基因表達(dá)譜等。

一些參與誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化的信號(hào)通路已經(jīng)被確認(rèn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogen proteins，BMPs）是細(xì)胞活素類家族的成員，可以抑制GSCs分裂并能促進(jìn)其分化為星形及神經(jīng)類細(xì)胞，體內(nèi)針對(duì)GCSc的BMP4可以顯著抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和減少腫瘤侵襲［16］。BMPs能促進(jìn)GSCs向膠質(zhì)細(xì)胞分化，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)來(lái)源于某個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的GSC對(duì)于BMP的反應(yīng)顯示出增強(qiáng)的細(xì)胞分裂而不是分化，這是因?yàn)榇朔輼?biāo)本的GSCs由于表觀遺傳沉默而不表達(dá)骨形態(tài)蛋白受體 1B（bone morphogen protein receptor 1 B，BMPR1B）［17］。利用干擾RNA篩選方法，沉默轉(zhuǎn)化／轉(zhuǎn)錄域相關(guān)蛋白（transformation／transcription domain-associated protein，TRRAP）被發(fā)現(xiàn)能增加GSCs的分化，敲低TRRAP表達(dá)使GSCs對(duì)凋亡刺激物敏感，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，阻礙體內(nèi)腫瘤形成，顯示出TRRAP能保持GSCs的干細(xì)胞性質(zhì)和致瘤性［18］。微小RNA（microRNA）被證實(shí)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用：相比于正常腦組織和非干細(xì)胞性細(xì)胞，miR-451在GSCs中表達(dá)是減少的，其過(guò)表達(dá)能抑制干細(xì)胞的分裂并誘導(dǎo)其分化，外源性表達(dá)miR-451能干擾膠質(zhì)瘤干細(xì)胞球的形成和阻礙其形成的腫瘤的生長(zhǎng)［19］。高級(jí)別膠質(zhì)瘤中miR-124和miR-127的表達(dá)是偏低的，其過(guò)表達(dá)也能抑制GSCs的增殖，促進(jìn)GSCs 的 分 化［20］。

4 針對(duì)特殊的細(xì)胞表面分子的治療

表達(dá)于GSCs的表面分子可能是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤理想的目標(biāo)，這幾個(gè)分子是：CD133（prominin-1）、CD15、L1CAM、A2B5。盡管CD133已經(jīng)被廣泛的用作GSCs的標(biāo)志物，但是正常的神經(jīng)干細(xì)胞也表達(dá)CD133，限制其應(yīng)用。這些分子中，以神經(jīng)細(xì)胞黏附分子L1CAM的應(yīng)用前景最好，它表達(dá)于GSCs，對(duì)GSCs的保持、生存和功能起關(guān)鍵作用。L1CAM介導(dǎo)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、遷移、生存、生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞侵襲。相比于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞和正常的神經(jīng)祖細(xì)胞，L1CAM在GSCs中高表達(dá)。使用特異性的shRNA敲低L1CAM能干擾體外的干細(xì)胞形成細(xì)胞球和GSCs生長(zhǎng)，針對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的L1CAM的治療可以顯著抑制顱內(nèi)荷GBM移植瘤鼠的腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)荷瘤鼠的壽命［21］。

5 干擾信號(hào)通路的治療

盡管針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的治療激發(fā)了很大的興趣，但關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的分子信號(hào)通路研究才剛剛開(kāi)始，腫瘤干細(xì)胞即享有實(shí)體干細(xì)胞或祖細(xì)胞的某些特性，又在基因和分子信號(hào)水平不同于正常的干細(xì)胞。尋找GSCs特有的信號(hào)通路，利用特異性抗體、小分子抑制劑或分子生物學(xué)方法干擾信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，從而降低干細(xì)胞的增值，阻遏惡性轉(zhuǎn)化。

Notch調(diào)節(jié)正常神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和分化，GSCs比非干性的細(xì)胞擁有更高的Notch活性。γ-secretase抑制劑（GCIs）能阻斷Notch通路，阻礙干細(xì)胞球的生長(zhǎng)和克隆形成，治療裸鼠皮下的膠質(zhì)瘤，能抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)動(dòng)物生存期，其機(jī)制是消弱AKT和STAT3磷酸化作用來(lái)減少腫瘤干細(xì)胞分裂和增加其凋亡［22］。磷酸磷脂酰肌醇-3羥基激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路是另一個(gè)候選目標(biāo)，小分子Akt抑制劑能有效地減少GSCs的數(shù)量，抑制侵襲和遷移，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)［23］。Hedgehog通路在GSCs中也發(fā)現(xiàn)被激活，Hedgehog抑制劑環(huán)杷明消除了GSCs的體外克隆性生長(zhǎng)和抑制了體內(nèi)的腫瘤產(chǎn)生［24］。A20是 NF-κB通路的調(diào)解物，在GSCs中過(guò)表達(dá)，攜帶shRNA的腺病毒轉(zhuǎn)染GSCs能敲低A20，進(jìn)而減弱GSCs的自我更新，生長(zhǎng)和易于凋亡［25］。GSCs高表達(dá)c-Myc基因，shRNA減弱c-Myc的表達(dá)，相比于非干細(xì)胞GSCs表現(xiàn)出增值減緩、凋亡增加、細(xì)胞周期停滯，體外形成細(xì)胞球和體內(nèi)成瘤能力均消失［26］。最近發(fā)現(xiàn)，趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4）高表達(dá)于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系，在傳統(tǒng)血清培養(yǎng)的細(xì)胞系中低表達(dá)。AMD3100是CXCR4的拮抗劑，能抑制體外細(xì)胞的遷移和減弱體內(nèi)高侵襲性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系移植瘤的生長(zhǎng)［27］。

6 免疫治療

大腦被認(rèn)為是一個(gè)免疫豁免的區(qū)域，對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)受選擇性血腦屏障的影響，只有活化的T細(xì)胞能到達(dá)顱內(nèi)。最近的一些研究顯示GSCs能通過(guò)相關(guān)腫瘤抗原的缺少逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及免疫治療的殺傷，具有免疫抑制作用。Wei等［28］觀察到GSCs能顯著的抑制T細(xì)胞分裂和活化作用，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞（regulatory T-cell）產(chǎn)生和觸發(fā)T細(xì)胞凋亡。所以GSCs可能促使腫瘤逃避免疫監(jiān)視，消除GSCs或誘導(dǎo)GSCs分化能增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL6）信號(hào)可能刺激GSCs的生長(zhǎng)和生存，其受體alpha（interleukin 6 receptor alpha，IL6Ralpha）和糖蛋白 130（glycoprotein130，gp130）優(yōu)先表達(dá)于GSCs，阻斷其受體或干擾IL6的表達(dá)能抑制GSCs的增殖達(dá)到阻礙腫瘤的生長(zhǎng)及延長(zhǎng)荷GSCs來(lái)源的膠質(zhì)瘤鼠的生存期及明顯消弱了GSCs的增殖能力。臨床上，IL6的配體和受體增加的患者往往生存期減少，顯示出針對(duì)IL6信號(hào)的治療有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［29］。通過(guò)穿孔素介導(dǎo)的機(jī)制，溶細(xì)胞的 T淋巴細(xì)胞（cytolytic T lymphocytes，CTL）能殺死 GSCs，Brown等A－［30］證實(shí)，一組來(lái)源于高級(jí)別膠質(zhì)瘤的剛傳代的GSCs，能被CD8（＋）CTL識(shí)別并清除，為用免疫方法清除這類細(xì)胞打下了基礎(chǔ)。

7 病毒介導(dǎo)的基因治療

在現(xiàn)代抗腫瘤治療領(lǐng)域的基因療法和病毒治療兩個(gè)方面，病毒顯示了可喜的效果，以病毒為載體的基因治療GSCs，即利用條件依賴性復(fù)制的帶有某種目的基因的病毒，靶向作用于自我更新的GSCs，達(dá)到殺傷GSCs的要求。病毒治療的溶瘤作用是通過(guò)腫瘤細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的溶解來(lái)實(shí)現(xiàn)的，為達(dá)到有效的溶瘤活性，載體必須滿足：對(duì)腫瘤的高選擇性，輕微的腦部或全身的毒副作用，穿過(guò)腦組織滲透到腫瘤殘腔外的腫瘤灶，在激起免疫反應(yīng)的情況下仍保持病毒活性。目前，載體介導(dǎo)的基因治療在醫(yī)治人膠質(zhì)瘤方面收獲甚微，主要的阻礙因素是腫瘤選擇性差、轉(zhuǎn)染效率低、由于病毒基因隨機(jī)插入激活癌基因引起的醫(yī)源性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［2］。解決上面問(wèn)題的一個(gè)新的方法是設(shè)計(jì)載體不僅針對(duì)腫瘤細(xì)胞而且特異性作用于占很小組成部分的GSCs。

溶瘤腺病毒Delta-24-RGD作用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來(lái)源的腫瘤干細(xì)胞，能引起細(xì)胞的自噬性死亡，荷腦腫瘤干細(xì)胞來(lái)源的膠質(zhì)瘤鼠在接受Delta-24-RGD治療后，平均能活到66.3d，而對(duì)照組是 38.5 d［31］。 溶瘤皰疹病毒 oHSV G47delta strain 感染GSCs形成的神經(jīng)球，引起溶瘤細(xì)胞死亡，殘存的GSCs的下一代細(xì)胞不能再形成干細(xì)胞球，瘤內(nèi)注入G47delta，能明顯的改善荷 GSC 來(lái)源的原位腫瘤鼠的生存［32］。 DCX（doublecortin）是腦特異的基因，主要表達(dá)于神經(jīng)干／祖細(xì)胞和新生的神經(jīng)元但在其它腦細(xì)胞如膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞中缺失；U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中DCX的表達(dá)引起惡性型的喪失：停止分裂，失去遷移能力，不能引導(dǎo)免疫缺陷動(dòng)物顱內(nèi)腫瘤的發(fā)展，U87來(lái)源的原位腫瘤中直接注入表達(dá)DCX的慢病毒，腫瘤的體積減少了60%，動(dòng)物的總體生存期顯著的提高［33］。在一些腫瘤細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞基因 SirT1表達(dá)于 CD133（＋）GSCs，表達(dá) shRNA 的慢病毒載體能敲低 CD133（＋）GSCs的 SirT1表達(dá)，沉默 SirT1，使CD133（＋）細(xì)胞變得對(duì)電離輻射（ionizing radiation，IR）敏感，增強(qiáng)了 IR 誘 導(dǎo) 的 凋亡［5］。

8 問(wèn)題和展望

人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞有非常相似的特性，針對(duì)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的治療怎樣才能在清除腫瘤干細(xì)胞的同時(shí)而不損傷或少損傷正常的神經(jīng)干細(xì)胞，或者在殺傷腫瘤干細(xì)胞的同時(shí)給予預(yù)防認(rèn)知紊亂的藥物，糾正由于正常神經(jīng)干細(xì)胞受到誤傷引起的功能障礙。這需要深入研究?jī)烧咧g的區(qū)別，使治療更具有針對(duì)性和特異性。Wang 等［34］證明 CD133（－）的腫瘤細(xì)胞在裸大鼠上也能形成腫瘤，并在腫瘤中發(fā)現(xiàn)了CD133（＋）的細(xì)胞，體內(nèi)傳代幾次后惡性程度增加，血管形成明顯?？梢?jiàn)鑒定GSCs的專有標(biāo)志物目前還沒(méi)發(fā)現(xiàn)，需要努力尋找腦腫瘤干細(xì)胞特有的分子標(biāo)志，進(jìn)而用于靶向治療，也顯示出只針對(duì)腫瘤干細(xì)胞或者分化的腫瘤細(xì)胞的治療是不充分的，殘存的細(xì)胞可能分化為其他基因型的細(xì)胞，需要聯(lián)合幾種方案全面的消除腫瘤細(xì)胞。GSCs是不是像腫瘤細(xì)胞一樣也具有高度不均一性？腫瘤生長(zhǎng)和維持的干細(xì)胞、抵抗性的干細(xì)胞、侵襲或遷移的干細(xì)胞、促進(jìn)血管形成的干細(xì)胞等是同一種干細(xì)胞還是不同亞類的干細(xì)胞，針對(duì)GSCs的治療能全殲這些細(xì)胞嗎？不同的患者腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量和突變的基因是不同的，這就需要在全面了解腫瘤的分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上，采取個(gè)性化的綜合治療［35］。基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用還是存在明顯的差異，實(shí)驗(yàn)中取得的好的治療效果，可能應(yīng)用于臨床起效并不是很大。針對(duì)GSCs的治療道路是曲折的，也剛剛起步，卻提供了一種新穎的可能徹底治愈膠質(zhì)瘤的辦法。

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