盛文利 黃如訓(xùn)

出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是頗令臨床醫(yī)生擔(dān)心的腦梗死的合并癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率尸解資料為29%；系統(tǒng)回顧性薈萃資料顯示腦梗死后任何類型的出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率在0～85%之間；理論上來說，出血性轉(zhuǎn)化可發(fā)生于任何腦梗死患者，可見于腦梗死自然演變病程的任何階段。雖然腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化甚為常見，但臨床實(shí)踐中存在的一些誤區(qū)和誤識更需要正視和修正，譬如，有出血性轉(zhuǎn)化的腦梗死患者是否都有不良的臨床結(jié)局，神經(jīng)科醫(yī)生該如何應(yīng)用已有的臨床進(jìn)展正確診治出血性轉(zhuǎn)化，出血性轉(zhuǎn)化進(jìn)一步的臨床研究應(yīng)該如何把握正確的方向等等，本文將進(jìn)行簡要闡述。

1 出血性轉(zhuǎn)換的定義與釋義

按梗死灶內(nèi)有無紅細(xì)胞將腦梗死分為白色／貧血性腦梗死（white，pale，anemic infarcts）和紅色／出血性腦梗死（red，hemorrhagic infacrtion，HI）兩大類［1］。 之所以有這兩種截然不同的病理改變主要是因?yàn)槌鲅怨Ｋ涝诠Ｋ绤^(qū)域內(nèi)存在小動脈、毛細(xì)血管和／或小靜脈壁因缺血缺氧而破損以及重灌流現(xiàn)象導(dǎo)致血液中的紅細(xì)胞外溢所致。出血性轉(zhuǎn)化經(jīng)典的狹義的定義即為HI，是指在梗死的腦組織中有出血。動脈性梗死和靜脈性梗死都有出血性轉(zhuǎn)化，靜脈性梗死的出血性轉(zhuǎn)化更常見 （出血性轉(zhuǎn)化見于30%～40%靜脈性梗死患者）［2］。出血性轉(zhuǎn)化廣義的定義為新近腦梗死后在顱腔內(nèi)有出血［3］，出血既可在梗死灶內(nèi)；也可以在梗死灶的遠(yuǎn)隔部位，這種梗死灶遠(yuǎn)隔部位的出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫和梗死灶遠(yuǎn)隔部位的腦實(shí)質(zhì)血腫等）限指藥物性（尤指溶栓［4-5］或抗凝藥物［6］）或器械取栓后［7］的出血性轉(zhuǎn)化。

目前“出血性轉(zhuǎn)化”這個(gè)術(shù)語已經(jīng)替代“出血性腦梗死”和“梗死后出血”，但把不同病因?qū)е碌撵o脈性和動脈性梗死后的梗死灶內(nèi)出血和梗死灶外的遠(yuǎn)隔出血籠統(tǒng)稱為出血性轉(zhuǎn)化亦欠合理，因其釋義不同。在ICD?10和美國的NINDS?Ⅲ的分類中并未將出血性腦梗死及出血性轉(zhuǎn)化單獨(dú)分類，它應(yīng)歸類于 ICD?10中的I63.8（other cerebral infarction，其他類型腦梗死）或 I63.9（cerebral infarction，unspecified；腦梗死，未特指）。而在美國的NINDS?Ⅲ的分類中在腦出血的病因分類中有抗凝和溶栓藥物所致腦出血，這與現(xiàn)在的藥物性出血性轉(zhuǎn)化的含義相同。中國的腦血管病分類中，腦梗死的亞分類中有出血性梗死；腦出血的亞分類中有繼發(fā)梗死的出血和藥物性出血兩類。中國的腦血管病分類中藥物性出血的釋義與NIND?Ⅲ相同，但兩者均未明確指出藥物性出血的釋義應(yīng)該包括出血性腦梗死和梗死灶外的遠(yuǎn)隔出血；中國的腦血管病分類中亦未清晰界定出血性腦梗死和繼發(fā)梗死的出血的差別和診斷標(biāo)準(zhǔn)。上述疾病分類的差異使我們認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)出血性轉(zhuǎn)化的病理和病理生理機(jī)制嚴(yán)格劃分出血性轉(zhuǎn)化。首先應(yīng)注意：①腦靜脈明確的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（靜脈壁薄、靜脈血流緩慢、靜脈竇收集雙側(cè)腦部血液）、腦靜脈性梗死的病理（腦水腫明顯、水腫基礎(chǔ)上的廣泛性的瘀點(diǎn)狀或融合成片狀的出血）和病理生理機(jī)制（靜脈回流受阻、靜脈血淤積、靜脈壓升高、靜脈血栓為紅色或混合性血栓）以及臨床特點(diǎn)（顱內(nèi)壓增高、雙側(cè)腦部病變、多種發(fā)病形式——急性、亞急性和慢性、多病因等）等均與動脈性梗死及其后的出血性轉(zhuǎn)化有明顯差異［2］。所以由腦靜脈血管病導(dǎo)致的梗死是淤血性腦梗死，如有出血?jiǎng)t為淤血性出血［8］，不應(yīng)歸為出血性轉(zhuǎn)化。②由腦動脈病變導(dǎo)致的梗死灶內(nèi)出血是出血性轉(zhuǎn)化，在梗死灶內(nèi)有瘀點(diǎn)狀或瘀斑狀出血 （出血量少）應(yīng)為病理學(xué)意義上的漏出性／滲出性出血（出血性梗死），在梗死灶內(nèi)形成血腫（出血量多）的應(yīng)為病理學(xué)意義上的破裂性出血（梗死灶內(nèi)血腫形成）［8］。③溶栓、器械取栓和抗凝后的出血性轉(zhuǎn)化應(yīng)細(xì)分為梗死灶內(nèi)出血和遠(yuǎn)隔出血，遠(yuǎn)隔出血應(yīng)視為溶栓、器械取栓后和抗凝藥物的并發(fā)癥。綜上，我們需明確指出，由于病理和病理生理機(jī)制的不同，腦梗死有動脈性和靜脈性之分，動脈性腦梗死后出血應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分為：①僅限于梗死灶內(nèi)的出血是出血性轉(zhuǎn)化，可為自發(fā)性或藥物性；②梗死灶外出血是遠(yuǎn)隔出血，是動脈性腦梗死的并發(fā)癥，主要由溶栓、降纖、抗凝、抗血小板治療后引起，少數(shù)是器械取栓所致。因此，動脈性腦梗死的急性期治療和二級預(yù)防更需注意因出血性轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)隔出血的機(jī)制不同導(dǎo)致臨床結(jié)局可能有甚大差異。

2 心源性腦梗死并發(fā)自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的常見病因

在CT應(yīng)用于臨床前，出血性轉(zhuǎn)化只能通過尸體解剖后做出病理診斷。由于當(dāng)時(shí)臨床尚無或甚少腦梗死的針對性治療，所以早期的臨床病理發(fā)現(xiàn)的出血性轉(zhuǎn)化是自發(fā)性的。早期的臨床病理解剖發(fā)現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化多見于心源性腦栓塞，所以，一直以來都有心源性腦栓死更易導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化的觀念。但1986年Lodder等［9］報(bào)告的尸解資料不支持心源性腦栓塞是出血性轉(zhuǎn)化的常見原因。較大宗的臨床病理觀察（245例尸解資料）發(fā)現(xiàn)［10］：只有年齡≥75歲的心源性腦栓塞患者，腦梗死合并有糖尿病患者和大梗死是出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Lindley等［3］對出血性轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)性回顧性薈萃研究（包括28個(gè)觀察性研究和19個(gè)隨機(jī)對照研究）表明，在未進(jìn)行任何治療的腦梗死患者（即自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化），其發(fā)生率約為8.5%（95%的可信區(qū)間為7%～10%），其危險(xiǎn)因素主要有：大梗死、有占位效應(yīng)的腦梗死、早期發(fā)現(xiàn)的密度改變以及年齡超過70歲等。這與大宗臨床病理觀察到的獨(dú)立危險(xiǎn)因素基本相同，且自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化與高血壓和心源性腦栓死并不存在相關(guān)性。所以，現(xiàn)有的臨床研究更正了傳統(tǒng)的觀念——即自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化多見于心源性腦栓塞。

3 影像學(xué)檢查是診斷出血性轉(zhuǎn)化的金標(biāo)準(zhǔn)

目前大多推薦采用ECASS（The European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅰ和Ⅱ研究中的CT診斷和分型方法，即將出血性轉(zhuǎn)化分為：①出血性腦梗死Ⅰ型（HIⅠ）：沿著梗死灶邊緣小的斑點(diǎn)狀密度增高的出血點(diǎn)；②出血性腦梗死Ⅱ型（HIⅡ）：梗死灶內(nèi)較大的融合的出血點(diǎn)，無占位效應(yīng)；③腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅰ型（PHⅠ）：血腫體積小于梗死區(qū)域的 30%，伴有輕微的占位效應(yīng)；④腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅱ型（PHⅡ）：血腫體積大于梗死區(qū)域的30%，伴有明顯的占位效應(yīng)。需注意的是，當(dāng)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)不止一處的出血灶時(shí)，按出血最嚴(yán)重的病灶分型；但該分型未包括遠(yuǎn)隔出血。由于該影像診斷分型出自rt?PA溶栓臨床試驗(yàn)對出血性轉(zhuǎn)化的診斷，對其他藥物性 （如抗凝和抗血小板）及自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用價(jià)值尚無系統(tǒng)研究資料。

4 并非所有的出血性轉(zhuǎn)化都是癥狀性的和臨床結(jié)局不良

按癥狀的有無出血性轉(zhuǎn)化可分為無癥狀性的和癥狀性的。出血性轉(zhuǎn)化本身并無特異臨床表現(xiàn)，因此，有相當(dāng)部分的出血性轉(zhuǎn)化因臨床癥狀不明顯或未進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查而漏診?，F(xiàn)有的研究表明無癥狀性出血性轉(zhuǎn)化（ECASS的CT分型的HI?1，HI?2或PH?1型）對3個(gè)月的臨床結(jié)局無影響甚至是有益的。而癥狀性出血性轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為原有臨床癥狀的加重，其NIHSS增加4分或以上，經(jīng)CT檢查后確診。僅有PH?2型導(dǎo)致腦梗死24 h內(nèi)臨床癥狀加重及3個(gè)月內(nèi)死亡增加等臨床不良結(jié)局［11］。

5 藥物性出血性轉(zhuǎn)化

對腦梗死患者進(jìn)行溶栓、抗凝、抗血小板、他汀類調(diào)脂時(shí)均可導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化。

5.1 rt-PA溶栓相關(guān)性出血性轉(zhuǎn)化及其危險(xiǎn)因素 溶栓時(shí)間窗3 h 或 3 ～ 4.5 h 內(nèi)，rt?PA 用量為 0.6 mg／kg 的 J?MARS［12］和用量為 0.9 mg／kg 的 NINDS?Ⅰ+Ⅱ、ECASS?Ⅱ、 薈萃分析、ECASS?Ⅲ

［13］的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率分別為3.5%和6.4%、7.0%、5.2%、2.4%。 ECASS?Ⅲ發(fā)表后合并的資料［14］按 OTT（stroke onset to start of treatment）計(jì)算其癥狀性出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率分別為3.1%（OTT?0 ～ 90 min），5.6% （OTT?91 ～ 180 min），4.3% （OTT?181 ～ 270 min），6.8%（OTT?271 ～ 360 min） 和 5.2%（OTT?0 ～ 360 min）；而SITS?ISTR［15］的資料顯示出血性轉(zhuǎn)化的 PH?2 型占 3.0%，而遠(yuǎn)隔出血占1.2%。我們在分析rt?PA相關(guān)的臨床試驗(yàn)時(shí)對其導(dǎo)致的出血性轉(zhuǎn)化給予了高度重視，卻甚少對對照組（安慰劑治療）的自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化系統(tǒng)分析。大型臨床試驗(yàn)報(bào)道的對照組3 h內(nèi)的自發(fā)性癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率：NINDS?Ⅰ+Ⅱ?yàn)?.6%、ECASS?Ⅱ?yàn)?%、ECASS?Ⅲ為0.2%，但未報(bào)道遠(yuǎn)隔出血的比率。對照組存在出血性轉(zhuǎn)化說明溶栓后的出血性轉(zhuǎn)化并非完全由溶栓藥物本身導(dǎo)致，部分病人是自發(fā)性的，但目前尚無有效手段區(qū)分是自發(fā)性擬或?yàn)樗幬镄?。比較自發(fā)性和藥物性出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素可以發(fā)現(xiàn)兩者大多數(shù)危險(xiǎn)因素是一致的，即rt?PA溶栓相關(guān)的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化除了跟溶栓劑量、時(shí)間窗有關(guān)外，其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：大梗死、有占位效應(yīng)的腦梗死、早期發(fā)現(xiàn)的密度改變、嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損（NIHSS＞25分）、高齡（年齡＞80歲），與自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化基本相同，因此，有這些危險(xiǎn)因素的腦梗死患者因有自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的傾向在溶栓時(shí)需要極其慎重。

5.2 抗血小板、抗凝和他汀類藥物相關(guān)性出血性轉(zhuǎn)化 2002年，抗栓治療協(xié)作組發(fā)表的薈萃分析顯示，在急性缺血性腦卒中和既往有缺血性腦卒中／TIA的患者，抗血小板治療后出血性腦卒中的發(fā)生率分別為1.03%和0.64%。2008年發(fā)表的薈萃分析表明［16］，在非心源性栓塞的缺血性腦卒中（Noncar?dioembolic Ischemic Stroke）二級預(yù)防中抗血小板治療導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率或風(fēng)險(xiǎn)增加。在急性期（指臨床試驗(yàn)是招募起病14 d內(nèi)的患者）的缺血性腦卒中患者，ASA［Aspirin（阿司匹林），起病48 h內(nèi)，口服劑量為 160～300 mg／d，連續(xù)服用 10～14 d；主要是IST、CAST和MAST?Ⅰ臨床試驗(yàn)］導(dǎo)致的癥狀性顱內(nèi)出血率為1.0%（對照組為0.8%）。長期服用抗血小板藥物進(jìn)行缺血性腦卒中的二級預(yù)防，其癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增加，已有的Meta研究表明，服用低劑量的ASA（75～375 mg／d），隨訪時(shí)間為17～50個(gè)月，其導(dǎo)致主要出血事件（消化道出血和顱內(nèi)出血）的相對風(fēng)險(xiǎn)增加了71%（RR：1.71，95%CI：1.41～ 2.08），但絕對年度的風(fēng)險(xiǎn)增加（absolute annual increase）是輕微的（ARI； 0.13%，95%CI： 0.08 ～ 0.20）。CAPRIE試驗(yàn)（clopidogrel vs ASA）在隨訪的1.91年期間，其癥狀性出血的發(fā)生率分別為0.35%、0.49%，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MATCH試驗(yàn)（clopidogrel+ASA vs clopidogrel）在隨訪的 18個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物后威脅生命的顱內(nèi)出血顯著增加，其發(fā)生率分別為1.1%、0.7%。CHARISMA試驗(yàn)（clopidogrel+ASA vs placebo+ASA）在隨訪的28個(gè)月中發(fā)現(xiàn)中等程度的出血為2.1%、1.3%（P＜0.001）?；诖?，各國指南不推薦在缺血性腦卒中的二級預(yù)防中聯(lián)合使用兩種抗血小板聚集藥物，除非有特定指征（譬如腦卒中患者近期發(fā)生急性冠脈綜合征）。CASISP試驗(yàn)［Cilostazo（西洛他唑）vs ASA］在隨訪12～16個(gè)月期間，總的出血事件發(fā)生率分別為4%和9%，其中西洛他唑腦出血發(fā)生率低于1%，且兩組的出血發(fā)生位置與MRI?GRE診斷微出血位置相關(guān)。PRoFESS試驗(yàn) ［復(fù)合制劑——低劑量的ASA（25 mg）+緩釋潘生?。?00 mg），2次／d vs clopidogrel（75 mg，1 次 ／d） +telmisartan （80 mg，1 次 ／d）］在隨訪的2.5年中，其致命性的顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.3%和0.3%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。薈萃分析發(fā)現(xiàn)復(fù)合制劑（dipyridamole+ASA）與 ASA 比較，均不增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

RE?LY［17］試驗(yàn)證實(shí)新型抗凝藥物-Dabigatran（150 mg／次，每天兩次）其癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.1%，而對照組（Warfarin，INR為 2?3）為 0.38%。 與傳統(tǒng)抗凝藥物比較［薈萃分析：1.2%（普通肝素）vs 0.6%（ASA）（P ＜ 0.00001）］，癥狀性顱內(nèi)出血明顯降低。

SPARCL［18］的研究結(jié)果表明，給予強(qiáng)化他汀治療（atorvastatin 80 mg／d），LDL-C 由初始的 3.45 mmol／L 降至 1.89 mmol／L，其出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加 68%（atorvastatin：55／2365 vs placebo：33 ／2366，P ＝ 0.02）。

綜上，大型的臨床試驗(yàn)證實(shí)長期使用目前常用的抗血小板、抗凝和他汀降脂藥物導(dǎo)致的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加，但未系統(tǒng)分析梗死灶內(nèi)或遠(yuǎn)隔出血的臨床結(jié)局的差異。因此，服藥前評價(jià)病人的基礎(chǔ)血管病變的性質(zhì)和程度并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與獲益的比率（risk-to-benefit ratios）評估是必要的［19］。

6 總結(jié)和展望

動脈性和靜脈性腦梗死后不同類型出血有各自的病理和病生機(jī)制，說明要遵循腦梗死的病理和病生機(jī)制的不同實(shí)施急性期治療和二級預(yù)防的個(gè)體化。目前各國指南有關(guān)腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)推薦存在對病理和病生重視不夠和缺少早期和長期的效益和風(fēng)險(xiǎn)比率的個(gè)體化評估等弊端。由于動脈性腦梗死的癥狀性出血性轉(zhuǎn)化的不可預(yù)測性以及出血性轉(zhuǎn)化仍有很多未知（尤其是病理和機(jī)制），所以啟動缺血性腦卒中／TIA全面管理前（包括溶栓、抗聚、抗凝、相關(guān)危險(xiǎn)因素的防治）如何進(jìn)行合理和必要的風(fēng)險(xiǎn)／獲益評估和監(jiān)測是我們今后應(yīng)努力解決的臨床難題［19－20］。

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