陳紅琴 上海康德萊企業(yè)發(fā)展集團股份有限公司 （上海 201803）

無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP中存在的問題和建議

陳紅琴 上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團股份有限公司 （上海 201803）

對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP過程中存在的普遍問題進行闡述，并對目前企業(yè)實施GMP的薄弱環(huán)節(jié)提出一些建議，使無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)能更好地實施GMP，切實將無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理水平提升到新的高度。

無菌醫(yī)療器械 GMP 存在問題 建議

1.無菌醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范實施過程介紹

醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GMP），是把醫(yī)療器械生產(chǎn)的方法、措施、制度、標準等加以規(guī)范化,從而對器械生產(chǎn)中的主要環(huán)節(jié)及影響產(chǎn)品的主要因素作出必要的規(guī)定[1]。2004年, 國家食品藥品監(jiān)督管理局提出了實施醫(yī)療器械GMP的工作規(guī)劃， 2006~2007 年,國家局對全國8個?。ㄊ校?5家無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)分別進行了試點檢查，并根據(jù)試點結(jié)果總結(jié)修訂后，2009年12月26日發(fā)布了醫(yī)療器械的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，以YY/T0287 - 2003 idt ISO 13485: 2003《醫(yī)療器械- 質(zhì)量管理體系- 用于法規(guī)的要求》作為制定GMP的基本內(nèi)容和基礎(chǔ)性的指導(dǎo)文件,融入我國對醫(yī)療器械的監(jiān)管法規(guī)要求，體現(xiàn)了風(fēng)險管理要求和臨床評價要求。將GMP作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的市場準入強制性要求，醫(yī)療器械監(jiān)管工作的重點正在由上市前的審查、最終產(chǎn)品的審查逐步轉(zhuǎn)移到對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的監(jiān)管上來[2]。

2.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP中存在的問題

據(jù)統(tǒng)計,目前我國約有10000多家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè),近半數(shù)的生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模較小,基礎(chǔ)設(shè)施、工作環(huán)境、資源配置、生產(chǎn)能力都較薄弱[3]。GMP實施對企業(yè)的硬件和軟件都提出了比較高的要求，硬件是指企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有與所生產(chǎn)產(chǎn)品及生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的的廠房、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生設(shè)施及環(huán)境等；軟件則指高素質(zhì)的員工、可靠的生產(chǎn)工藝、規(guī)范的生產(chǎn)行為、完善的管理組織和嚴格的管理制度[4]。企業(yè)在實施中由于自身資源配置的不充分，或者對條款的理解存在偏差，或重視程度不夠，還存在很多不足與問題，具體闡述如下。2.1無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房布局方面存在的問題

我國的醫(yī)療器械GM P的實施通知（國食藥監(jiān)械[2009]835號）中規(guī)定了對于以前執(zhí)行《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實施細則（2001年修訂）》的一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）在GM P實施后繼續(xù)執(zhí)行如下要求：企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的全部注、擠、吹塑件均應(yīng)在本廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)；重要零、組件應(yīng)在本廠區(qū)10萬級潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產(chǎn)、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內(nèi)進行[5]。這個規(guī)定在一定時期有效規(guī)范了醫(yī)療器械的生產(chǎn)，目前隨著醫(yī)療器械的迅速發(fā)展，規(guī)模化、專業(yè)化、集中化的生產(chǎn)趨勢越來越明顯，本廠區(qū)相鄰廠房生產(chǎn)就不符合通知的要求，同一建筑體的要求對于一些大型企業(yè)的發(fā)展起到了一定的制約作用，部分企業(yè)往往很牽強地把兩幢廠房之間建立一個形式上的通道來與《通知》相符合，而實際運作并不是真正意義上的同一建筑體內(nèi)的凈化車間。

2.2 無菌醫(yī)療器械潔凈環(huán)境控制方面存在的問題

無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)按照YY0033的標準建立了凈化車間，但是部分企業(yè)沒有按照要求使用和維護凈化車間，對凈化環(huán)境的檢測不按照規(guī)定的頻次和方法檢測，檢測的硬件配置不能滿足檢測需求，檢測人員不了解檢測的目的，環(huán)境自測報告只是形式，為了應(yīng)付檢查和滿足體系審核需要，更談不上對凈化環(huán)境進行監(jiān)控數(shù)據(jù)的分析和風(fēng)險管理了。失控的凈化環(huán)境對無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的生物指標產(chǎn)生嚴重的影響。

2.3 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在驗證方面存在的問題

醫(yī)療器械GMP共有17處涉及“確認”的內(nèi)容。確認工作相當(dāng)重要，甚至是質(zhì)量管理體系的重中之重。而目前醫(yī)療器械生產(chǎn)中的驗證確認工作是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實施GMP過程中薄弱的環(huán)節(jié)。由于驗證需要的知識面廣、專業(yè)化強、周期長和檢測量大，需要醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)投入較大的精力與財力，而且有些驗證方法的實施還存在一定的困難，同時也存在著一些生產(chǎn)企業(yè)對驗證工作不重視，造成驗證工作沒有嚴格按照GMP相關(guān)要求實施并形成系統(tǒng)化的工作，驗證往往都是一個散亂的臨時性的工作，驗證報告空洞并沒有實施效果，在驗證文件中，驗證方案不完善，驗證不分重點、不分性質(zhì)，有的甚至沒有設(shè)定接受準則，驗證的結(jié)果不能說明驗證的合理性。部分企業(yè)對產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的意義了解不深，對涉及更改后的培訓(xùn)和驗證往往不充分，造成更改后新的風(fēng)險產(chǎn)生。由于沒有對生產(chǎn)工藝、廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝制水系統(tǒng)、壓縮空氣凈化系統(tǒng)、包裝過程、滅菌過程等進行嚴格系統(tǒng)的驗證，在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中存在很多影響醫(yī)療器械質(zhì)量的隱患。

2.4 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表任職資格方面存在的問題

在GM P中對管理者代表的職務(wù)要求和職責(zé)權(quán)限進行了提升和明確，要求管理者代表應(yīng)該是公司的管理層人員?，F(xiàn)在還是有些企業(yè)不重視質(zhì)量體系運行，管理者代表往往是個虛擬職務(wù)，擔(dān)任管理者代表的人職務(wù)低下或不具備擔(dān)任管理者代表的能力，說話沒有人聽，推行沒有力度，不懂體系和法規(guī)，更談不上保持質(zhì)量體系的有效運行，很難實施管理者代表的職責(zé)，造成質(zhì)量管理體系的運行沒有實際的效果。

2.5 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在原材料選擇、采購控制方面存在的問題

GMP要求設(shè)計輸出應(yīng)包含材料采購的技術(shù)要求，對醫(yī)用級材料必須符合標準要求。實際的材料選擇、采購中，高分子材料除了少數(shù)的如聚氯乙烯材料有專業(yè)廠生產(chǎn)并執(zhí)行醫(yī)用級標準外，已經(jīng)有醫(yī)用級標準的聚丙烯、聚乙烯材料，生產(chǎn)企業(yè)都是執(zhí)行的化工部標準或者企業(yè)標準，不執(zhí)行醫(yī)用級標準。醫(yī)用級原材料在國內(nèi)缺乏專業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)，大多數(shù)的原材料缺乏醫(yī)用級的標準，國內(nèi)沒有專用的醫(yī)用級材料數(shù)據(jù)庫可以查詢，給企業(yè)選擇、評價和驗收控制帶來了困難。目前大多數(shù)企業(yè)采取的方法是按照產(chǎn)品的標準自己送檢實施生物學(xué)評價來確定材料是否適用，或者采購國外經(jīng)過USP安全認證的材料，不能全面評價材料本身的生物學(xué)性能，存在一定的原材料選擇和采購質(zhì)量控制的風(fēng)險隱患。

2.6 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)貫徹實施風(fēng)險管理方面的問題

確保醫(yī)療器械在整個壽命周期中的風(fēng)險控制在可接受水平，是風(fēng)險管理標準融入醫(yī)療器械GMP管理的目的所在。現(xiàn)在部分企業(yè)的設(shè)計開發(fā)人員對產(chǎn)品的臨床使用情況不夠了解，不能完全評價產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險。風(fēng)險管理脫離實際臨床使用，風(fēng)險管理覆蓋面不全，對上市后的使用信息收集不重視，評價不充分，有的企業(yè)的風(fēng)險管理只是簡單地照搬照抄別人的風(fēng)險管理文件，達不到GMP的要求。

3.有效實施無菌醫(yī)療器械GMP的對策與建議

實施無菌醫(yī)療器械GMP的過程從起步、發(fā)展到基本成熟，是一個從認識、實踐到再認識、再提高的過程，也是一個動態(tài)的系統(tǒng)的管理過程。從GMP全面實施后，生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和監(jiān)管部門的監(jiān)管得到了進一步的提升并取得了良好的效果，不過，與世界發(fā)達國家相比，還有一定的差距和不足。在實施GMP管理上，生產(chǎn)企業(yè)需要進一步從硬件上和軟件上進行自我提升和完善，確保達到并超越醫(yī)療器械GMP的要求，從而保證無菌醫(yī)療期器械產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定。

對于由于條件限制無法實現(xiàn)重要零件在同一建筑體生產(chǎn)的一次性輸注無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)針對非同一建筑體內(nèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)、周轉(zhuǎn)、輸送傳遞過程進行充分的驗證，根據(jù)驗證結(jié)果形成文件規(guī)定并有效實施，以確保零配件的產(chǎn)品質(zhì)量。同時建議藥監(jiān)局在今后的GMP完善修訂中，針對這個規(guī)定結(jié)合國內(nèi)的實際情況給予適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和補充，針對不同的形式用不同的控制手段達到相同的控制目的。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)標準和自己公司的實際情況建立完善的凈化環(huán)境控制管理文件，明確凈化的級別、監(jiān)控的職責(zé)和方法，評價環(huán)境偏差對產(chǎn)品的風(fēng)險，并對以往環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析確定適宜的警戒線，作為今后環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)分析、評價的依據(jù)，將生產(chǎn)環(huán)境的控制管理由簡單的數(shù)據(jù)監(jiān)測提升至數(shù)據(jù)預(yù)警，配置滿足檢測標準和面積的檢測資源，包括人員的培訓(xùn)。

企業(yè)應(yīng)通過對生產(chǎn)過程的識別建立驗證工作管理文件，并保證驗證工作制度化、規(guī)范化。驗證應(yīng)組成多部門的小組，計劃確認途徑和定義確認的要求，識別和描述過程，詳細說明過程參數(shù)和所期望的輸出，決定通過驗證或者確認，創(chuàng)建確認主計劃，選擇確認的方法和工具，建立確認方案，應(yīng)執(zhí)行IO、OQ、PO并總結(jié)結(jié)果，維持確認的狀態(tài)[6]。在驗證計劃中，按照產(chǎn)品加工工藝、設(shè)備變更、工藝修訂等均需通過確認的特點，確定驗證的性質(zhì)，突出不同驗證的重點，動態(tài)地管理驗證，以達到驗證的目的。在實施驗證工作時，應(yīng)作到驗證中數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容全部歸檔，驗證記錄規(guī)范，驗證結(jié)論明確，生產(chǎn)過程的參數(shù)與驗證得出的數(shù)據(jù)相符合。對于無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)確認中幾個共性的確認，如工藝制水系統(tǒng)確認、工藝用氣系統(tǒng)確認、凈化環(huán)境確認等，建議政府或行業(yè)主管部門結(jié)合我國醫(yī)療器械行業(yè)生產(chǎn)的實際情況，制定出確認的指南或標準，以達到統(tǒng)一、有效、規(guī)范的確認效果，提高醫(yī)療器械生產(chǎn)控制水平，降低醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量隱患。

管理者代表在企業(yè)的GMP實施中是一個承上啟下、組織推動的重要崗位，企業(yè)負責(zé)人應(yīng)該給予重視和全力的支持。建議政府部門在全國范圍內(nèi)實施管理者代表的登記備案制，展開管理者代表的專題培訓(xùn)并發(fā)證上崗，從而有力推動企業(yè)的GMP有效實施。

對于有醫(yī)用級標準但是無法取得廠家按此標準提供檢測報告的原材料，生產(chǎn)企業(yè)在進貨驗收時應(yīng)按照醫(yī)用級材料標準進行相關(guān)生化項目的檢測，以評價確定材料的符合性。建議政府或行業(yè)的標準化制定部門不斷研究推出相關(guān)常用材料的醫(yī)用級標準，并鼓勵、推動原料的生產(chǎn)企業(yè)采用醫(yī)用標準；效仿美國FDA的管理方法，由醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會或者政府部門牽頭組織展開現(xiàn)用醫(yī)療器械原材料的研究和評價，初步建立一個醫(yī)用級材料認證評價的程序，并逐步建立醫(yī)用級材料數(shù)據(jù)庫，為今后的設(shè)計、生產(chǎn)提供選擇的基礎(chǔ)查詢依據(jù)，同時，也降低產(chǎn)品注冊中重復(fù)檢測的工作量和成本，提高效率。

企業(yè)負責(zé)人應(yīng)宣貫企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人意識，按照標準規(guī)定的過程和要求實施風(fēng)險管理，提供風(fēng)險管理人員所需的培訓(xùn)和資源，根據(jù)產(chǎn)品標準和市場風(fēng)險確定產(chǎn)品風(fēng)險接受準則的適宜性和可行性，重視收集、識別并利用類似產(chǎn)品生產(chǎn)過程和上市后的信息，在應(yīng)用類似醫(yī)療器械風(fēng)險管理共性的基礎(chǔ)上，結(jié)合本企業(yè)生產(chǎn)工藝和醫(yī)療器械產(chǎn)品特點，開展針對性、個性化的風(fēng)險管理。同時建議政府部門效仿歐盟對醫(yī)療器械產(chǎn)品的基本要求，根據(jù)中國的實際情況編制確保醫(yī)療器械安全有效的基本要求，作為企業(yè)實施風(fēng)險管理的基礎(chǔ)法規(guī)文件，提高企業(yè)對風(fēng)險管理的認識和風(fēng)險管理的效率，以更廣闊的視野從更多層面和環(huán)節(jié)開展醫(yī)療器械風(fēng)險管理工作。

[1] 丁鴻生. 醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范(GMP)簡介[ J ]. 中國醫(yī)療器械雜志, 1988 (2) : 122.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行) [ EB /OL ]. ( 2008205230 ) [ 2008207220 ]. ht2tp: / / www. sda. gov. cn /WS01 /CL0014 /30187. htm l.

[3] 權(quán)威:醫(yī)療器械行業(yè)實施GMP[ EB /OL ]. (2006203226)[ 2008209216 ]. http: / /www. chinam tcm. com /htm l/7327.htm.

[4] 肖瀟,李元. 以實施GMP為標志努力提高我國醫(yī)療器械的監(jiān)管能力[ EB /OL ]. 今日世界, 2005 (1) : 122.

[5] 《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）的通知》 國食藥監(jiān)械[2009]835號

[6] 鄭步中、徐星剛.醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認[ A]. 行業(yè)論壇, 1006-6586（2008）06-0058-05 中圖分類號C931.2

Sterile M ed ical Devices Com pany's Prob lem s and Recomm endations in the Im p lem en tation of GM P

CHEN Hong-qin
Shanghai Kindly Enterprise Development Group (Shanghai 201803)

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1006-6586(2012)07-0044-04

R197.39

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2012-07-04

陳紅琴，工程師，質(zhì)量總監(jiān)