官堂明 黃家園 黃潔浩 鐘彩嬌 李文德 馬曉鸝 (廣東醫(yī)學院藥理教研室，廣東 湛江 540)

銀杏葉提取物防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進展

官堂明 黃家園1黃潔浩1鐘彩嬌1李文德2馬曉鸝3(廣東醫(yī)學院藥理教研室，廣東 湛江 524023)

銀杏葉提取物;神經(jīng)系統(tǒng)疾病

銀杏葉提取物(金納多，EGb-761)由德國Schwabe制藥公司生產(chǎn)，其主要有效成分為24%的銀杏總黃酮和6%萜類，其中銀杏葉酸 ＜5 ppm(1/10 萬單位)〔1，2〕;現(xiàn)有片劑、滴劑和針劑3種劑型。國內(nèi)外大量研究證明這些有效成分具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保護線粒體、清除自由基、抑制細胞凋亡、抑制炎癥反應、保護神經(jīng)細胞等生理作用〔3～8〕。近年來，金納多作為世界植物藥中最具影響力的產(chǎn)品之一，廣泛用于臨床上心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病的預防與輔助治療;對腦梗死、癡呆、帕金森病、高血壓、冠心病、糖尿病及并發(fā)癥病變、慢性腎小球腎炎、眩暈等慢性病療效顯著。本文主要就其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應用作一綜述。

1 金納多防治腦血管疾病

1.1 急性腦梗死(ACI)

其發(fā)病機制為腦動脈內(nèi)凝血栓和(或)腦栓塞的出現(xiàn)，而導致腦動脈供血區(qū)組織缺血、缺氧、壞死。臨床研究發(fā)現(xiàn)金納多對ACI患者的療效顯著，有效率分別為89.6%和92.5%，明顯高于對照組(復方丹參注射液、川芎嗪注射液)(P＜0.05)，且胃腸不適、低血壓、頭痛、頭暈及過敏性皮炎等不良反應發(fā)生率低〔9，10〕。李世英等〔11〕在對75例 ACI患者的治療中也發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎上，用金納多注射液20 ml(75 mg)，加入生理鹽水500 ml中靜滴，1次/d，治療14 d后按腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準評分得出金納多組對ACI患者治療的總有效率為94.4%，且血液流變學指標和纖維蛋白原較治療前相比均顯著下降(P＜0.01)。其機制可能有以下幾點：①通過下調(diào)血清中免疫調(diào)節(jié)因子白細胞介素6(IL-6)和急性期蛋白C-反應蛋白(CRP)的濃度，而減少炎癥反應發(fā)生〔12〕;②通過抑制血漿中溶血磷脂酸(LPA)在血栓形成連鎖反應中的級聯(lián)放大作用，降低患者血漿中LPA及其相似磷脂(AP)水平，減少血栓形成發(fā)揮治療作用〔13〕;③通過激活蛋白激酶B-cAMP反應元件結合蛋白-腦源性神經(jīng)因子(Akt-CREB-BDNF)通路保護ACI患者的腦神經(jīng)〔14〕;④通過血紅素加氧酶-1(HO-1)通路對ACI患者起治療作用〔15〕。

1.2 短暫性腦缺血(TIA)

是短時間內(nèi)腦血流量減少引起的短暫的、可逆性的局限性的神經(jīng)功能缺失或視網(wǎng)膜功能障礙;它與腦梗死有著相同和相似的病理基礎，TIA發(fā)作越頻繁發(fā)生腦卒中概率越高。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上靜脈滴注金納多注射液(35 mg/次，1 次/d，療程 10 d 或 20 mg/次，1 次/d，療程 21 d)治療TIA患者中總有效率超過93.3%，明顯優(yōu)于對照組(低分子右旋糖酐、常規(guī)抗凝劑+改善循環(huán)營養(yǎng)神經(jīng)藥)(P＜0.05);治療后患者全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率以及纖維蛋白原等血液流變學指標較對照組明顯改善(P＜0.05)，且無明顯不良反應發(fā)生〔16～18〕。研究還發(fā)現(xiàn)金納多片(口服40 mg/次，3次/d)與尼莫同(口服20 mg/次，3次/d)聯(lián)合應用對TIA患者的中、長期效果顯著，2年內(nèi)腦梗死發(fā)病率明顯低于單獨用藥組(P＜0.05)〔19〕。這可能與銀杏內(nèi)酯B可以穿透血腦屏障，抑制腦缺血后自由基產(chǎn)生和炎癥反應，清除活性氧、調(diào)控線粒體基因表達、抑制興奮性氨基酸過度表達而維持腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡等機制有關〔20～23〕，但其確切機制以及不同劑型的金納多制劑在臨床上的有效性和給藥劑量，還需深入研究。

1.3 椎-基底動脈供血不足(VBI

)

是一種由椎-基底動脈形態(tài)和(或)功能異常而引起相應灌注區(qū)供血不足的臨床綜合征;是中老年人的常見病和多發(fā)病。金納多注射液治療VBI有明顯療效，臨床觀察〔24～26〕對VBI總有效率分別是95.6%、86.7%和94.1%，明顯高于對照組(復方丹參注射液、血塞通注射液和脈絡靈注射液);認為金鈉多可能通過改善血脂代謝〔降低血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平〕、降低血黏度、改善腦血循環(huán)從而保護腦組織;通過抑制血小板聚集、解除動脈痙攣，擴張椎基底動脈血管、增加椎-基底動脈收縮期血流速度，而有效地改善VBI癥狀。佟強〔27〕、石松山〔28〕發(fā)現(xiàn)金納多(金納多注射液70 mg+生理鹽水250 ml，靜滴，1次/d，療程14 d)作為 VBI性眩暈(VBI的主要癥狀)的防治用藥，總有效率分別為94.74%和85.7%，明顯高于對照組(復方丹參和丹參注射液)(P＜0.05)，且無明顯不良反應。

1.4 腦出血

是一種急性腦部血管破裂，血液溢出到腦實質(zhì)內(nèi)的過程。有文獻報道〔29，30〕，在常規(guī)治療基礎上，分別于腦出血后的第7天和第3天起加用金納多治療至療程結束，結果發(fā)現(xiàn)加用金納多注射液(70 mg)治療后的患者在血腫體積及神經(jīng)功能缺損評分上均優(yōu)于治療前(P＜0.01)和常規(guī)治療組(P＜0.05)。其機制可能與金納多減少腦出血后血腫周圍組織中白細胞介素-8(IL-8)和細胞間黏附分子-1(ICAM-l)的產(chǎn)生，抑制炎癥反應有關〔31〕。

2 金納多防治神經(jīng)退行性疾病——癡呆

癡呆是大腦皮質(zhì)功能衰退的一種臨床綜合征，主要表現(xiàn)為進行性記憶減退，認知和行為障礙。根據(jù)病因不同，可分為阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的癡呆等三種類型。目前尚無可逆轉腦功能或阻止病情進展的特效治療，對癡呆治療的主要目的是維持患者殘存的腦功能，延緩病情的進展，減少并發(fā)癥的發(fā)生。長期以來膽堿酯酶抑制劑(ChEI)作為癡呆的一線治療藥物對癥治療，但由于其潛在對患者胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的嚴重不良反應，ChEI的臨床意義越來越受到質(zhì)疑;近年來研究發(fā)現(xiàn)金納多可有效地改善癡呆患者認知功能障礙，并提高其生存質(zhì)量〔32～35〕。

DeKosky等〔36〕對3 000人(尤其是老年性癡呆或者那些輕微認知障礙的患者)進行了一項歷時5年的隨機雙盲的臨床調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有預防或減緩癡呆發(fā)生的作用。Weinmann等〔37〕對到 2008 為止在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫、CINAHL和PsycINFO上發(fā)表的(有關銀杏葉提取物在癡呆中應用的對照性試驗)文獻進行檢索，篩選出9篇文獻歸納分析：發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，金納多可有效地提高癡呆患者的認知能力，且未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應發(fā)生。其機制可能是：①金納多通過增加海馬和紋狀體5-羥色胺(5-HT)和5-羥色胺代謝物(5-HIAA)的含量，提高其空間記憶力〔38〕;②通過下調(diào)海馬細胞內(nèi)膽固醇酯化關鍵酶——膽固醇?；D移酶(ACATI)mRNA 的表達，而抑制 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生〔39〕;③通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，抑制β-樣淀粉蛋白(Αβ25～35)誘導的細胞凋亡，而發(fā)揮對神經(jīng)細胞保護作用〔40〕。

3 其他疾病

3.1 腦卒中后抑郁(PSD)

以情緒低落、興趣減退為主要表現(xiàn)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。牛光勝等〔41〕對233例PSD患者〔男146例、女87例，年齡42～83歲，平均(60±4.2)歲〕研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎上，以金納多注射液(25 ml)聯(lián)合刺五加(250 ml)為治療組，靜脈滴注，治療2 w后，發(fā)現(xiàn)治療組患者的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分與治療前相比明顯下降(P＜0.01)，低于對照組(常規(guī)給藥治療)和帕羅西汀組(P＜0.05)。同年，郭立志等〔42〕也報道金納多聯(lián)合刺五加在輔助治療急性缺血性腦卒中的同時，還可以防治PSD，對腦卒中患者的康復有積極作用，效果優(yōu)于對照組(奧扎格雷納160 mg+脈絡寧20 ml)(P＜0.05)。

3.2 突發(fā)性耳聾

杜莉等〔43〕對1994～2006年在國內(nèi)生物醫(yī)學期刊上發(fā)表的有關金納多注射液治療突發(fā)性耳聾的臨床研究文獻進行檢索，篩選出19篇文獻歸納分析，發(fā)現(xiàn)與對照組(傳統(tǒng)的低分子右旋糖酐、能量合劑、復方丹參、葛根素)比較，金納多注射液治療突發(fā)性耳聾更有效(P＜0.000 01)，比值比為3.00，95%可信區(qū)間為2.32～2.88，認為臨床上可優(yōu)先考慮選擇金納多注射液治療突發(fā)性耳聾。而馮寧宇〔44〕在臨床治療中發(fā)現(xiàn)：某患者，女，52歲，因左耳突發(fā)性聽力下降伴耳鳴入院治療，給予靜脈滴注金納多注射液5 min后，出現(xiàn)面部潮紅、全身起皮疹伴瘙癢、聲音嘶啞、呼吸急促等癥狀。立即停用金納多，給予靜脈推注地塞米松10 mg，靜脈注射葡萄糖酸鈣2 g，口服氯苯那敏4 mg，1 h后患者聲音嘶啞、呼吸急促癥狀緩解，1 d后全身皮疹明顯消退病情好轉。分析認為該不良反應可能是由于金納多注射液中含有微量的長鏈烷基酚(如銀杏葉酸)引起的。可見臨床上仍需加強對金納多的安全性研究，靜脈注射給藥時應加強對過敏體質(zhì)患者用藥后的監(jiān)控，警惕不良反應的發(fā)生。

3.3 糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

療DPN的方法，在控制患者血糖的前提下，結合金納多輔助治療可明顯緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生存質(zhì)量。白樺等〔45〕將94例DPN患者隨機分為治療組(58例)和對照組(32例)，兩組均行糖尿病常規(guī)治療基礎上，每天加服甲鈷胺(彌可保)3次，500 μg/次。治療組靜脈滴注金納多注射液87.5 mg+生理鹽水250 ml，1次/d;對照組36例靜脈滴注丹參注射液20 ml+生理鹽水250 ml，1次/d。治療21 d后，治療組顯效36例，有效18例，無效4例，總有效率為93.1%;對照組顯效l0例，有效8例，無效18例，總有效率為50%，治療組顯效率和總有效率均明顯高于對照組(P＜0.01和P＜0.05)。在對患者正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)以及感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)的觀察發(fā)現(xiàn)，兩組在治療后均可改善患者周圍神經(jīng)的傳導速度，但治療組的效果相比對照組更顯著(均P＜0.05)。孫新宇〔46〕將160例糖尿病患者隨機分成治療組80例，采用靜脈滴入金納多注射液(20 ml)，對照組80例，采用肌內(nèi)注射維生素B1及維生素B12，期間降糖藥物及飲食與治療前保持不變，觀察患者神經(jīng)傳導速度變化情況，結果顯示，治療組總有效率為97.5%明顯優(yōu)于對照組56.3%(P＜0.01);MNCV及SNCV的改善也高于對照組(P＜0.05)。另外，國內(nèi)外尚有文

到目前的為止尚無可靠治獻報道金納多可用于帕金森病、腦動脈硬化、癲癇、神經(jīng)性耳鳴以及精神分裂癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預防和(輔助)治療。

4 不良反應

國內(nèi)外已有金納多致胃腸道不適、皮膚反應、頭痛、頭暈、心悸以及出血反應等不良反應的報道〔47〕;近年來，又有醫(yī)務工作者發(fā)現(xiàn)靜脈滴注金納多注射液引起靜脈炎、失眠和過敏等不良反應〔44，48，49〕;但病情均較輕，停藥后一般可自行緩解。警示雖然金納多臨床應用的不良反應發(fā)生率較低，但廣大醫(yī)務工作者在臨床工作中仍需注意其用藥后的臨床觀察及特殊人群的個體化給藥，保障公眾安全合理用藥。

綜上金納多對神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腦血管疾病〔包括ACI、TIA、腦出血和 VBI和(或)眩暈等〕、神經(jīng)變性疾病(癡呆)、PSD、突發(fā)性耳聾以及DPN等均有較好的療效。其通過降低血液黏稠度、降血脂、抑制血小板聚集、改善腦血液循環(huán)、增加缺血區(qū)葡萄糖及氧的供應、清除自由基、抑制炎癥反應和細胞凋亡等機制保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用也得到臨床證實。金納多以其對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有多靶點、療效顯著、副作用小等特點發(fā)揮越來越重要的預防與治療作用。近年來，作為神經(jīng)組織發(fā)育和自我修復的細胞學基礎，神經(jīng)干細胞正成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的熱點。Emsley等〔50〕發(fā)現(xiàn)自體的神經(jīng)干細胞在損傷等病理條件下可以被激活，增殖并分化成為新的神經(jīng)元，部分替代損傷或死亡的細胞。目前對銀杏葉提取物與神經(jīng)干細胞之間的研究尚處于初級階段，金納多能否促進神經(jīng)干細胞的增殖、分化與再生，其可能作用機制仍有待研究。

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A

〕 1005-9202(2012)22-5078-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.124

廣東省大學生創(chuàng)新實驗項目(No.4404310004)

1 廣東醫(yī)學院第一臨床學院

2 廣東天然藥物研究與開發(fā)重點實驗室

2 廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部

馬曉鸝(1961-)，女，主任藥師，碩士生導師，主要從事藥事管理、臨床藥學研究。

官堂明(1988-)，男，在讀碩士，主要從事藥理學研究。

〔2011-08-22收稿 2012-12-17修回〕

(編輯 張 慧)