【作 者】楊曉冬

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京，100044

0 前言

聚氯乙烯(PVC)是一種多組份的塑料，用它制作醫(yī)療器械時(shí)，必須加入一定量的增塑劑，鄰苯二甲酸二乙基已酯（DEHP）是最常用的增塑劑。DEHP與PVC的結(jié)合不是一種化學(xué)結(jié)合，而是物理結(jié)合，因此它會(huì)隨著時(shí)間的推移，慢慢地逸出，進(jìn)入到與之接觸的介質(zhì)中。

人們對(duì)DEHP是否能對(duì)人類健康和環(huán)境產(chǎn)生影響極為關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，DEHP會(huì)影響肝中毒和睪丸萎縮。因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)DEHP的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及控制措施倍加關(guān)注。不同的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)DEHP的限量作了規(guī)定，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。

1 國(guó)際上對(duì)PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評(píng)價(jià)

1.1 美國(guó)

美國(guó)FDA于2001年9月完成了對(duì)PVC醫(yī)療器械釋放DEHP的安全性評(píng)價(jià)[6]。

美國(guó)FDA評(píng)估DEHP安全性是將接受各種PVC醫(yī)療器械產(chǎn)品治療中的患者DEHP攝入量與人體對(duì)DEHP的可耐受攝入量(TI)的比值的方法。通過(guò)推導(dǎo)，美國(guó)FDA指出：腸外接觸途徑的可耐受攝入量為0.6 mg/kg/d；腸內(nèi)接觸途徑的可耐受攝入量為0.04 mg/kg/d。

2002年7月12日發(fā)布了安全通告，提出可能含有DEHP增塑的PVC的醫(yī)療器械包括：靜脈(IV)輸液袋和管路、臍動(dòng)脈導(dǎo)管、血袋和輸液管路、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂食袋、鼻胃管、腹膜透析袋和管路、體外循環(huán)(CPB)管路、膜肺氧合管路(ECMO)和透析管路等。

DEHP可能會(huì)從塑料醫(yī)療器械中溶出，其溶出量取決于溫度、輸注液體的脂溶性內(nèi)容物、與塑料接觸的持續(xù)時(shí)間。

在醫(yī)療治療過(guò)程中有2個(gè)因素影響DEHP帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，一是指患者對(duì)DEHP的敏感性。男性胎兒、男性新生兒、青春發(fā)育期男性更為敏感；二是患者接觸到的DEHP劑量，這個(gè)取決于醫(yī)療治療過(guò)程的類型、治療的頻率和治療持續(xù)時(shí)間。

對(duì)新生兒的換血治療、新生兒的膜肺氧合治療(ECMO)、新生兒的全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)治療(PVC袋中含有脂溶性液體)、患病新生兒接受多個(gè)治療過(guò)程(高劑量的累積暴露)、青春發(fā)育期男性接受血液透析、懷孕或哺乳婦女接受血液透析治療、新生兒和成人進(jìn)行場(chǎng)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療、心臟移植或冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)(總劑量)、創(chuàng)傷患者大量輸注血液和 接受膜肺氧合(ECMO)治療的成人輸血等治療時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)較高。

美國(guó)FDA特別指出，雖然當(dāng)時(shí)還沒(méi)有收到人類不良反應(yīng)的報(bào)告，但是也沒(méi)有研究可以把對(duì)人類的不良反應(yīng)排除在外。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)治療療過(guò)程有關(guān)的器械, 如靜脈留置針、中心靜脈導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、喂食器、喂食袋等, 不允許含有DEHP[7]。

1.2 日本

日本厚生省于2002 年10月31 日發(fā)布了“藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息”第182 號(hào)信息通報(bào)，提出DEHP的人體耐受劑量(TI值)為胃腸外途徑0.04 mg/kg/d，胃腸道途徑0.14 mg/kg/d，并對(duì)醫(yī)護(hù)人員提出勸告[8]：由于肝素涂層可以減少DEHP的溶出，應(yīng)考慮使用有肝素涂層的產(chǎn)品；使用人工腎進(jìn)行治療，使用氧合器治療的，輸注脂溶性藥物輸液管和延長(zhǎng)管，新生兒和孕婦使用產(chǎn)品應(yīng)考慮使用替代產(chǎn)品，血袋使用應(yīng)考慮降低儲(chǔ)存溫度以減少DEHP的溶出。

日本厚生省于2003 年5月發(fā)布了“藥品和醫(yī)療設(shè)備安全信息”第189 號(hào)信息通報(bào)[9]，列出了可供選擇的替代產(chǎn)品列表。雖然日本厚生省沒(méi)有明確發(fā)布規(guī)定禁止使用含DEHP的PVC器械，但在182號(hào)通報(bào)中勸告醫(yī)務(wù)保健人員不要使用含DEHP 的PVC 醫(yī)療用品，而采用相應(yīng)的代用品，并以官方發(fā)布的形式給出了可供選擇的替代產(chǎn)品列表，實(shí)際上已經(jīng)禁止了DEHP在PVC醫(yī)療器械中的使用。

1.3 歐盟

2002年9月26日歐盟醫(yī)療產(chǎn)品及醫(yī)療器械科學(xué)委員會(huì)（The Scienti fi c Committee on Medicinal Products and Medical Devices SCMPMD）發(fā)布了一份報(bào)告《含有DEHP增塑的PVC的醫(yī)療器械；DEHP的毒性對(duì)新生兒及其它人群帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)》[10]，這份報(bào)告指出：有限的試驗(yàn)表明，在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中即使暴露在很高的DEHP劑量下也未觀察到睪丸毒性，同時(shí)也缺乏在人體中引起毒性的證據(jù)。建議進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)收集對(duì)人體作用的數(shù)據(jù)。鑒于缺乏對(duì)DEHP代用品的全面的風(fēng)險(xiǎn)－收益分析，當(dāng)時(shí)此報(bào)告并沒(méi)有建議在任何特定人群中限制使用DEHP增塑的醫(yī)療器械?？紤]到缺乏在人體中的數(shù)據(jù)，此報(bào)告也沒(méi)有給出DEHP的人體TI值。

2008年2月6日歐盟新興及新鑒定健康風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)委員會(huì)(Scientific Committee on Emerging andNewly-Identi fi edHealthRisks，SCENIHR)發(fā)表了《含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑劑的醫(yī)療設(shè)備對(duì)于新生嬰兒的安全性及其他潛在風(fēng)險(xiǎn)》[11]的報(bào)道，指出雖然目前沒(méi)有充足的證據(jù)表明暴露于DEHP與人體的某些反應(yīng)有關(guān)，但有理由對(duì)早產(chǎn)男性新生兒的DEHP暴露量給予關(guān)注，因?yàn)樗麄兊腄EHP暴露量可能持續(xù)高于在動(dòng)物試驗(yàn)中誘發(fā)生殖毒性的劑量。雖然沒(méi)有科學(xué)的確定性證據(jù)證明通過(guò)醫(yī)療途徑暴露于DEHP會(huì)對(duì)人體健康造成損害，但是應(yīng)認(rèn)識(shí)到即使缺乏臨床和流行病學(xué)的證據(jù)，對(duì)醫(yī)療過(guò)程中潛在的高暴露量也應(yīng)引起關(guān)注。

歐盟目前在法規(guī)層面并沒(méi)有明確禁止使用含DEHP的醫(yī)療器械。但2007年6月1日，歐盟REACH法規(guī)正式開始實(shí)施, DEHP 被列入首批15種高度關(guān)注物質(zhì) (SVHC, Substances of Very High Concern)。REACH法規(guī)規(guī)定，若醫(yī)療器械中含有DEHP，必須在說(shuō)明書中明確標(biāo)明。2008年歐洲藥典對(duì)用于血袋的PVC原材料也進(jìn)行了規(guī)定，要求DEHP含量不得超過(guò)40%。

綜上所述可以看出，目前國(guó)際上各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療器械中的DEHP都已進(jìn)行了安全性評(píng)估。其中美國(guó)FDA、日本厚生省給出了不同接觸途徑具體的DHEP人體可耐受限量值，并對(duì)相關(guān)從業(yè)者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布了預(yù)警通告。歐盟目前雖然在法規(guī)層面沒(méi)有明確禁止DEHP在醫(yī)療器械中的使用，但對(duì)血袋所用PVC原材料及標(biāo)簽都作出了規(guī)定。國(guó)際上的DEHP安全性評(píng)估結(jié)果對(duì)我國(guó)PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評(píng)估具有重要的參考意義。

2 我國(guó)PVC醫(yī)療器械中DHEP安全性評(píng)估思路

根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究資料與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DEHP的不良反應(yīng)，對(duì)雄性生殖系統(tǒng)和精子發(fā)育有不良影響，在臨床的某些治療環(huán)境下，某些高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械中DEHP的釋放量可能會(huì)超過(guò)人體的可耐受量值，從而有可能對(duì)人體帶來(lái)危害。故有必要對(duì)PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性進(jìn)行評(píng)估。

PVC醫(yī)療器械主要包括輸液器、輸血器、血袋、血液循環(huán)及血液凈化管路、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)袋等產(chǎn)品。絕大多數(shù)采用的增塑劑為DEHP，臨床使用的過(guò)程也屬于DEHP暴露的高風(fēng)險(xiǎn)治療過(guò)程。

目前，我國(guó)在法規(guī)層面上，并沒(méi)有禁止在PVC醫(yī)療器械中使用DEHP，但相關(guān)產(chǎn)品上市時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已要求生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品中的DEHP進(jìn)行安全性評(píng)估。結(jié)合國(guó)際上已有的醫(yī)療器械中DEHP安全評(píng)估結(jié)果和我國(guó)的醫(yī)療器械實(shí)際生產(chǎn)情況，對(duì)我國(guó)PVC醫(yī)療器械中DEHP的安全性評(píng)估建議生產(chǎn)企業(yè)可主要從原材料的控制及成品中DEHP的釋放量?jī)煞矫嬷诌M(jìn)行。

首先，對(duì)于產(chǎn)品所用的原材料，應(yīng)符合GB15593-1995《輸血(液)器具用軟聚氯乙烯塑料》標(biāo)準(zhǔn)的要求，其中對(duì)于血袋的醇溶出物要求為≤10 mg/100 ml。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品所用原材料進(jìn)行入場(chǎng)控制或驗(yàn)證，以確認(rèn)所用原材料符合GB15593的全性能要求。

其次，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)最終產(chǎn)品中DHEP的釋放量進(jìn)行測(cè)定，并換算出臨床實(shí)際使用該醫(yī)療器械時(shí)人體每天的DEHP攝入量。并與人體可接受耐受限量進(jìn)行比較，即可對(duì)該產(chǎn)品的DEHP釋放風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

由于PVC 材料的醫(yī)療器械種類繁多，不同醫(yī)療器械在臨床的應(yīng)用情況也有很大的差異，故不同醫(yī)療器械的DEHP釋放量測(cè)定方法也會(huì)不同。醫(yī)療器械中DEHP的釋放量與臨床使用時(shí)接觸的藥液種類、接觸時(shí)間、臨床接觸方式都密切相關(guān)。

生產(chǎn)企業(yè)對(duì)醫(yī)療器械中的DEHP釋放量進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)盡量采用模擬臨床使用的方式制備浸提液。浸提液溶劑的選擇應(yīng)考慮對(duì)DHEP的浸出能力，應(yīng)能模擬臨床使用條件下對(duì)DHEP浸出的最大可能性，只有這樣，才能充分評(píng)估該醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床時(shí)患者所面臨的最大DEHP暴露風(fēng)險(xiǎn)。

具體的試驗(yàn)方法，相關(guān)部門已制訂了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）溶出量測(cè)定 第1部分：基本方法》。生產(chǎn)企業(yè)可依據(jù)醫(yī)療器械的具體臨床使用特點(diǎn)、預(yù)期用途不同，參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品中的DHEP釋放量進(jìn)行測(cè)定。

[1] ASTM F963-07 .Standard Consumer Safety Speci fi cation for Toy Safety [S]. American Society for Testing and Materials, 2007, 9.

[2] PUBLIC LAW 110–314. Consumer Product Safety Improvement Act of 2008[L] . The United States Congress, 2008, 122 STAT.3016.

[3] 厚生労働省告示第267號(hào).食品 ●添加物等の規(guī)格基準(zhǔn)の一部を改正する件[EB]. 厚生労働省, 2002, 3.

[4] GB/T 21911-2008.食品中鄰苯二甲酸酯的測(cè)定[S]. 中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局, 2008, 7-10.

[5] GB 24613-2009. 玩具用涂料中有害物質(zhì)限量[S]. 中華人民共和國(guó)國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局, 2009, 5.

[6] Safety Assessment of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)Released from PVC Medical Devices[M]. Center for Devices and Radiological Health U.S. Food and Drug Administration, 2001,1-117.

[7] 洪曉鳴. 美國(guó)對(duì)含DEHP增塑劑的PVC器械的市場(chǎng)準(zhǔn)入控制[J],中國(guó)醫(yī)療器械信息, 2008, 14(10): 39-57.

[8] No.182.醫(yī)藥品 ●醫(yī)藥用具等安全性情報(bào)[EB]. 厚生労働省醫(yī)藥局, 2002, 1-3.

[9] No.189.醫(yī)藥品 ●醫(yī)藥用具等安全性情報(bào)[EB]. 厚生労働省醫(yī)藥局, 2003, 1-3.

[10] Opinion on medical devices containing DEHP plasticised pvc;neonates and other groups possibly at risk from dehp toxicity[M].The Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices, 2002, 1-34.

[11] Opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk[M]. Scienti fi c Committee on Emerging and Newly-Identi fi ed.Health Risks, 2008, 1-91.