王會(huì)明

氬氦刀靶向治療聯(lián)合TACE治療乏血供肝癌的相關(guān)性研究

王會(huì)明①*

目的：探討氬氦刀靶向冷凍聯(lián)合選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療乏血供肝細(xì)胞癌的方法和療效。方法: 對(duì)27例乏血供肝細(xì)胞癌患者利用氬氦刀進(jìn)行冷凍治療后行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療；另選25例乏血供肝細(xì)胞癌患者單純行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療。兩組病例治療6～12個(gè)月后行CT或MRI復(fù)查，并對(duì)兩組患者進(jìn)行12～24個(gè)月隨訪。結(jié)果：聯(lián)合治療組12個(gè)月生存率為77.7%；24個(gè)月生存率為66.6%。6～12個(gè)月CT或MRI復(fù)查，病灶完全壞死者占13%；癌腫縮小1/2或3/1者為45%。單純行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療組12個(gè)月生存率為60%；24個(gè)月生存率僅為28%。6～12個(gè)月經(jīng)CT或MRI影像學(xué)檢查癌腫明顯縮小者僅為11%。結(jié)論：聯(lián)合治療組有效率明顯高于單純行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療組。氬氦刀冷凍治療，擇期行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療乏血供肝細(xì)胞癌是療效確切的微創(chuàng)治療手段，可提高患者1年或2年的生存率。

氬氦刀靶向治療；選擇性動(dòng)脈化療栓塞；乏血供肝細(xì)胞癌

氬氦刀的工作原理是焦耳-湯姆遜原理，即當(dāng)氣體通過(guò)一個(gè)狹小的微孔從較高壓力區(qū)域噴入較低區(qū)域時(shí)，將被節(jié)流。大多數(shù)氣體遭遇節(jié)流后溫度下降，如氬氣和氧氣。而某些氣體，如氫氣和氦氣，溫度反而升高。當(dāng)2800 psi壓力的氬氣通入氬氦刀冷凍器(冷刀)時(shí)，它通過(guò)焦耳-湯姆遜孔噴射到刀尖內(nèi)部氣室。該微孔將迫使氣壓急劇下降到約150 psi。如此大壓差將造成氬氣節(jié)流，刀尖溫度急劇下降和猛烈吸熱，從而在刀尖上形成冰球(冷凍模式)。而當(dāng)1000 psi的氦氣通過(guò)焦耳-湯姆遜孔節(jié)流時(shí)，其相反的作用將使刀尖溫度急升和猛烈放熱(加熱或升溫模式)。

氬氦刀技術(shù)強(qiáng)調(diào)微創(chuàng)、精準(zhǔn)定位和測(cè)溫，靶向摧毀癌組織而又最大限度保護(hù)正常組織，為迅速殺滅腫瘤和消除腫瘤負(fù)荷提供了有效的治療方法。目前，氬氦刀冷凍消融已成為最普遍應(yīng)用的腫瘤消融方法之一。

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最難治療的惡性腫瘤之一，雖然外科手術(shù)是HCC的根治術(shù)，但其起病隱匿，出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已經(jīng)屬于中晚期而喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)[1]。對(duì)于未能切除的肝癌患者，介入放射學(xué)療法是他們唯一的希望[2-3]。實(shí)踐證明，全身化療對(duì)HCC的效果非常差，不能提高患者的生存率。

肝癌的血供主要由其所在的肝葉動(dòng)脈供血，但腫瘤血供豐富，跨葉或多發(fā)時(shí)常常接受多支血管供血，并可通過(guò)側(cè)支吻合或變異途徑獲取多種來(lái)源血供[4-7]。較大的肝腫瘤可侵犯膈肌或腹壁并通過(guò)相應(yīng)的血管獲取血供，這類(lèi)是非肝臟營(yíng)養(yǎng)血管，稱(chēng)寄生性血供滋養(yǎng)動(dòng)脈[8]，如膈下動(dòng)脈，肋間動(dòng)脈，腎上腺動(dòng)脈等。

TACE治療HCC的原理及療效基于肝動(dòng)脈腫瘤血管的供血，有包膜的腫瘤完全由肝動(dòng)脈供血且為富血供者，行TACE治療效果非常好。然而對(duì)于無(wú)包膜的浸潤(rùn)型肝癌，多發(fā)結(jié)節(jié)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌等乏血供腫瘤，單純用TACE治療，因碘油沉積不理想，遠(yuǎn)期療效較差。

2009年我院引進(jìn)氬氦刀靶向治療技術(shù)以來(lái)至2011年，對(duì)52例2組肝臟乏血供腫瘤患者進(jìn)行了氬氦刀聯(lián)合TACE治療或單純TACE治療，并分析其療效及遠(yuǎn)期治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

52例肝臟腫瘤患者隨機(jī)分為A、B兩組，所有患者均行B超、CT及MRI等兩項(xiàng)以上影像學(xué)檢查，證實(shí)其為乏血供型肝癌。兩組病例患者的年齡、腫瘤的大小及身體一般情況無(wú)明顯差異。A組病例27例：為氬氦刀靶向冰凍聯(lián)合TACE治療組，其中男性21例、女性6例；年齡43～76歲，平均年齡58歲。病灶單發(fā)者15例、多個(gè)結(jié)節(jié)者12例。B組病例25例：為單純行TACE治療組，其中男性18例、女性7例；年齡46～73歲，平均年齡55歲。病灶單發(fā)者13例，多個(gè)結(jié)節(jié)者12例。

1.2 儀器和設(shè)備

美國(guó)產(chǎn)CRYOCARE全能型氬氦刀，德國(guó)產(chǎn)西門(mén)子128排螺旋CT，德國(guó)產(chǎn)西門(mén)子1.5T磁共振，美國(guó)產(chǎn)GE公司Logic7彩色超聲。

1.3 方法

1.3.1 氬氦刀冷凍治療方法

使用美國(guó)產(chǎn)CRYOCARE氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng)?；颊呷⊙雠P位，用超聲確定表面皮膚的穿刺點(diǎn)、穿刺途徑及進(jìn)針深度。穿刺點(diǎn)消毒鋪巾后局麻，穿刺點(diǎn)用刀片切開(kāi)2～3 cm切口，在超聲探頭上安裝穿刺架，在超聲導(dǎo)引下順穿刺架刺入帶芯穿刺針，將針尖進(jìn)入腫瘤遠(yuǎn)側(cè)緣后拔出針芯，引入金屬導(dǎo)絲后拔除穿刺針，通過(guò)金屬導(dǎo)絲引入鞘管后拔出導(dǎo)絲，引入氬氦刀后把鞘管后退2～3 cm(刀的數(shù)量、類(lèi)型、直徑及穿刺的方位因腫瘤的數(shù)目、形態(tài)、大小及位置而定?？蛇x擇可變冷刀、直冷刀、直角長(zhǎng)冷刀等新型冷刀類(lèi)型)。氬氦刀穿刺到位后行超聲檢查，觀察氬氦刀到位情況，啟動(dòng)氬氦刀冷凍系統(tǒng)，釋放氬氣，將刀尖在1 min內(nèi)降至-125～-130 ℃，持續(xù)冷凍15 min，冰球冷凍范圍超過(guò)腫瘤邊緣1 cm，啟動(dòng)氦氣加熱系統(tǒng)，將刀尖溫度加熱到30 ℃左右，重新啟動(dòng)氬氣冷凍系統(tǒng)，重復(fù)降溫為-125～-130 ℃。冷凍15 min后升溫，退出氬氦刀，用明膠海綿條沿鞘塞入，邊塞邊退鞘，以達(dá)到栓塞穿刺通道的目的。最后將表皮切口縫合加壓包扎。保肝治療1周后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。

1.3.2 TACE治療方法

采用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈下鞘，插入5Fr RH肝管至腹腔干動(dòng)脈行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction anglography, DSA)，了解腫瘤主要供血?jiǎng)用}及門(mén)靜脈供血情況。如腫瘤供血?jiǎng)用}尚不明確，則將導(dǎo)管選擇性進(jìn)入腸系膜上動(dòng)脈、腎動(dòng)脈或膈動(dòng)脈造影，了解有無(wú)異位血供情況。將導(dǎo)管超選擇性進(jìn)入肝固有動(dòng)脈或肝左肝右動(dòng)脈造影，明確腫瘤的大小、形態(tài)、數(shù)目、位置、供血及靜脈期染色情況。必要時(shí)用SP微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}。

灌注化療方案：氟尿嘧啶1000～1250 mg＋絲裂霉素(MMC)8～10 mg＋凍干順鉑50 mg。或用奧沙利鉑100～150 mg灌注。

栓塞方案：用碘化油10～30 ml＋吡柔比星(THP)30～60 mg乳化物栓塞，或采用吡柔比星＋絲裂霉素10 mg＋卡鉑(CPF)300 mg＋10～20 ml碘化油乳化栓塞。栓塞前可向?qū)Ч茏⑷?～4 ml利多卡因，緩解動(dòng)脈痙攣以減輕患者栓塞時(shí)的不適感。栓塞時(shí)應(yīng)在DSA監(jiān)控下進(jìn)行，實(shí)時(shí)觀察碘油沿血管走行情況及碘油在腫瘤內(nèi)沉積情況。注入碘油的量根據(jù)術(shù)中肝動(dòng)脈血流情況、藥物流向情況、腫瘤血管填充情況、門(mén)靜脈分支顯影、ICGR(靛青藍(lán))15%、肝功能、患者的體質(zhì)和患者術(shù)中反應(yīng)等情況綜合決定[9]。目的是讓腫瘤血管充分填充，如有碘油逆流、腫瘤周?chē)T(mén)靜脈分支顯影、患者不適感明顯則停止注入。如發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈門(mén)靜脈瘺則緩慢推注碘油觀察門(mén)靜脈充盈情況，并隨時(shí)和患者進(jìn)行溝通，了解患者耐受情況，如出現(xiàn)明顯不適則停止注入碘油。如造影發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈肝靜脈瘺，則先用導(dǎo)管超選后注入明膠海綿顆粒，重復(fù)造影示動(dòng)靜脈瘺封堵后再注入碘油。多個(gè)結(jié)節(jié)病變或多中心型癌腫應(yīng)用微導(dǎo)管選擇多個(gè)腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞。如碘油沉積不良，則行系膜上動(dòng)脈、腎動(dòng)脈或膈動(dòng)脈造影，尋找異位腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞。栓塞完畢后用明膠海綿顆粒封堵腫瘤靶血管。最后注入地塞米松10 mg，恩丹西酮8 mg。術(shù)后水化治療3 d，1周后復(fù)查血常規(guī)、AFP及肝腎功能，2周后行CT掃描檢查了解腫瘤內(nèi)碘油沉積情況。

1.3.3 單純行TACE及氬氦刀聯(lián)合TACE治療

B組25例乏血供肝癌單純行TACE治療。因在治療前各種影像學(xué)檢查已證實(shí)其乏血供性，在行TACE治療時(shí)采用多血管超選造影，了解腫瘤供血情況。選擇1～2條主要供血?jiǎng)用}進(jìn)行灌注及栓塞治療。盡量進(jìn)行超選擇插管，必要時(shí)用微導(dǎo)管超選，以免栓塞劑進(jìn)入非靶向血管。乏血供腫瘤的特點(diǎn)是腫瘤內(nèi)血管纖細(xì)、走行不規(guī)則，碘油沉積差，栓塞劑灌注量少。灌注時(shí)應(yīng)透視觀察腫瘤栓塞情況，一旦栓塞劑溢入非靶向血管即停止灌注，以免損傷正常肝臟組織。

A組27例患者行氬氦刀聯(lián)合TACE治療?；颊呦刃谐晫?dǎo)向下的氬氦刀治療，1周后進(jìn)行影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，2周后行TACE治療，反復(fù)2～3個(gè)療程。

2 結(jié)果

對(duì)隨機(jī)分開(kāi)的2組乏血供肝腫瘤病例分別用單純TACE治療和氬氦刀聯(lián)合TACE治療。并對(duì)2組病例行6～12個(gè)月內(nèi)影像學(xué)檢查；對(duì)2組病例行12～24個(gè)月生存率隨訪；對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。2.1 生存率調(diào)查

聯(lián)合治療組27個(gè)病例12個(gè)月生存21例，生存率為77.7%；24個(gè)月生存18例，生存率為66.6%。單純行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療組25個(gè)病例12個(gè)月生存15例，生存率為60%；24個(gè)月生存7例，生存率僅為28%。

2.2 腫瘤大小變化

聯(lián)合治療組27個(gè)病例6～12個(gè)月CT或MRI復(fù)查，病灶完全壞死者為13%，癌腫縮小1/2或1/3者為45%。

單純行選擇性動(dòng)脈化療栓塞治療組25個(gè)病例6～12個(gè)月經(jīng)CT或MRI影像學(xué)檢查癌腫明顯縮小者僅為11%。

2.3 不良反應(yīng)

兩組病例行TACE治療后均出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、腹痛及發(fā)熱等栓塞后綜合征。經(jīng)對(duì)癥治療后不良反應(yīng)逐漸減輕至消失。無(wú)上消化道出血、穿孔、膽管與膽囊壞死、肝動(dòng)脈損害、肝膿腫、肝破裂、急性胰腺炎及脾梗死等重度并發(fā)癥。

27例行氬氦刀治療。其中1例在冷凍治療過(guò)程中出現(xiàn)輕度冷休克，表現(xiàn)為竇性心律過(guò)緩和血壓下降，6例患者治療后出現(xiàn)皮膚凍傷，8例患者回病房后出現(xiàn)低熱癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療后患者均恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 氬氦刀冰凍治療腫瘤原理

3.1.1 靶區(qū)冷凍消融效應(yīng)

快速冷凍(fast cooling)指靶區(qū)靠近冷刀部分可達(dá)到較大的冷凍率和較低的溫度。細(xì)胞內(nèi)冰晶快速生長(zhǎng)并撕裂細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞壁損壞和蛋白質(zhì)變性。慢速冷凍(slow cooling)時(shí)細(xì)胞外冰晶生長(zhǎng)導(dǎo)致水滲出細(xì)胞、電解質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，造成細(xì)胞脫水(dehydration)和電解質(zhì)超濃縮。升溫時(shí)，水快速涌入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞漲破(lysis)。慢速冷凍損毀發(fā)生在-15～-40 ℃，溫度越低，損毀越嚴(yán)重。

3.1.2 血管冷凍栓塞效應(yīng)

氬氦刀治療靶區(qū)快速冷熱交替、冷溶循環(huán)，可引起微小血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)層溶解、微血管內(nèi)膜損傷、冰晶及微血栓在微靜脈及微動(dòng)脈內(nèi)形成，導(dǎo)致治療靶區(qū)血小板聚集、血管阻塞，引致局部缺血(ischemia)和細(xì)胞凋亡(apoptosis)。冷凍栓塞效應(yīng)可在冷凍后持續(xù)數(shù)小時(shí)或更長(zhǎng)，對(duì)靶區(qū)外緣的病灶也有明顯治療作用。

3.1.3 抗腫瘤免疫激活效應(yīng)

氬氦刀治療中腫瘤細(xì)胞爆裂和壞死，促使腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子停止分泌，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，引起血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、AFP、PSA的水平下降。治療過(guò)程可調(diào)控腫瘤表面抗原，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子和抗腫瘤免疫抗體分泌增加，提高抗腫瘤免疫能力。

3.2 TACE治療原理

選擇性肝動(dòng)脈灌注化療栓塞是通過(guò)導(dǎo)管將化療藥物及栓塞劑選擇性注入腫瘤血管和腫瘤供血?jiǎng)用}，灌注化療可使靶細(xì)胞局部藥物濃度提高和延長(zhǎng)藥物與病變接觸時(shí)間，并且減少全身的藥物總劑量，達(dá)到提高療效和減少副作用的目的?；熕幬锏寞熜c腫瘤所在部位藥物的有效血濃度及藥物與腫瘤接觸的時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系。另外也可以灌注中藥制劑、CIK細(xì)胞過(guò)繼性免疫治療。栓塞治療原理是封閉腫瘤血管床，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。這相當(dāng)于將腫瘤“餓死”。常用的栓塞劑有明膠海綿顆粒、碘化油、海藻酸鈉微球等。

3.3 聯(lián)合治療的療效比較與優(yōu)勢(shì)

近20年來(lái)，TACE已成為80%以上的中晚期肝癌者的主要治療手段。肝癌行TACE治療療效完全取決于碘化油沉積的程度。沉積越實(shí)，療效越高。而碘化油在腫瘤內(nèi)的沉積程度取決于腫瘤的供血情況。相對(duì)來(lái)說(shuō)富血供腫瘤碘化油沉積好，療效高。而乏血供腫瘤碘化油沉積較差，療效也差，遠(yuǎn)期生存率低。而氬氦刀聯(lián)合TACE治療使這一情況極大改善。乏血供肝癌氬氦刀治療后病灶回縮均較明顯，可作為判斷療效的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[10-13]。行CT強(qiáng)化掃描，腫瘤體積縮小，腫瘤中心CT值明顯降低，僅腫瘤周邊環(huán)狀強(qiáng)化，再行TACE治療，腫瘤周邊碘油沉積，腫瘤大部被滅活。

兩組病例治療療效統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合治療組無(wú)論是腫瘤縮小程度，還是遠(yuǎn)期生存率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)照組。

安林靜等[14]報(bào)道，介入治療出現(xiàn)過(guò)多種不良反應(yīng)。該兩組病例治療后也出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

根據(jù)NCCN美國(guó)癌癥治療指南，介入治療已經(jīng)被公認(rèn)為中晚期肝癌的首選治療。采用氬氦冷凍消融及局部靶向藥物灌注、腫瘤血管栓塞等方式集中殺滅腫瘤細(xì)胞，最大限度地降低腫瘤負(fù)荷(減少惡性腫瘤數(shù)量、體積)，在臨床取得了良好的治療效果，有效地改善了患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，并可逆轉(zhuǎn)部分患者肝癌分期，使不能切除的肝癌病例轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌病例。

3.4 肝癌介入治療的優(yōu)勢(shì)

為了提高乏血供肝癌患者的生存率，聯(lián)合介入治療顯得非常必要，肝癌氬氦刀聯(lián)合TACE治療的優(yōu)點(diǎn)為：①療效確切，治療成功者腫塊縮小，疼痛減輕，生存率明顯提高；②機(jī)制科學(xué)，氬氦刀經(jīng)皮穿刺可直接靶向消融病灶，TACE治療局部藥物濃度水平較全身化療高達(dá)數(shù)十倍，而且阻斷腫瘤血供，因此雙管齊下療效好，毒性較全身化療??；③肝癌介入治療操作簡(jiǎn)單易行，安全可靠，不良反應(yīng)少；④年老體弱及有某些疾病者也可進(jìn)行，不須全麻，保持清醒；⑤診斷造影清晰，可以重復(fù)進(jìn)行，便于多次對(duì)比；⑥對(duì)部分肝癌可縮小體積后作二步切除。⑦可作為綜合治療晚期腫瘤的重要手段之一。

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Targeted therapy of argon-helium cryoablation combined with TACE in treatment of spent blood supply of liver cancer

WANG Hui-ming

Objective: To explore targeted argon-helium Cryoablation combined with selective arterial embolization for the treatment of spent blood supply patients with hepatocellular carcinoma. Methods: 27 cases of lack of blood supply to hepatocellular carcinoma were treated with cryosurgical cryotherapy to conduct selective arterial chemoembolization. Another 25 cases simply received selective arterial chemoembolization. CT or MRI was used for re-examination in the 2 groups 6-12 months later. All the patients were followed up for 12-24 months. Results: Combined treatment of groups of 12-month survival rate of 77.7%, 24 month survival rate of 66.6%, CT or MRI review 6-12 months, focus complete necrosis of them, 13%, cancer by narrowing or one-second for 45%. Selective arterial chemotherapy and embolization in the treatment of simple group 60% 12-month survival rate, 24 month survival rate is only 28%, 6-12 months by CT or MRI Imaging cancer significantly reduce only to 11%. Conclusion: Combined treatment group effective rate significantly higher than single selective arterial infusion chemotherapy and embolization in the treatment group. First Cryoablation in treatment, selective intraarterial chemoembolization for lack of blood supply of liver cell carcinoma is a definite effect of minimally invasive treatments, it can greatly improve the 1-year or 2-year survival rate.

Targeted therapy of argon-helium cryoablation; Selective arterial chemoembolization; Lack of blood supply in hepatocellular carcinoma

Department of Radiology, The People’s Hospital of Linyi, Linyi 251500, China.

1672-8270(2012)08-0065-04

R735.7

A

王會(huì)明,男,(1963- ),大專(zhuān)，主治醫(yī)師。德州市臨邑縣人民醫(yī)院放射科，從事介入治療工作。

2012-03-26

①德州市臨邑縣人民醫(yī)院放射科 山東 德州 251500

*通訊作者：FSKWHM@163.com

China Medical Equipment,2012,9(8):65-68.