高洪燕

黑龍江省醫(yī)院藥劑部，黑龍江哈爾濱 150036

脈沖式釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體生理節(jié)律變化和時(shí)辰藥理學(xué)的原理而設(shè)計(jì)的，又稱為定時(shí)釋藥系統(tǒng)，主要用于缺血性心臟病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、潰瘍病的預(yù)防與治療，目的較多的是用于心血管病的預(yù)防和治療，此類(lèi)患者往往在凌晨時(shí)由于體內(nèi)兒茶酚胺水平增高，因而收縮壓、心率的增高而發(fā)生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死，腦卒中等[1]。脂質(zhì)體按其發(fā)展過(guò)程一般分為3代，第1代脂質(zhì)體是用卵磷脂（或豆磷脂）、膽固醇為基本材料制成的脂質(zhì)體；第2代是隱形脂質(zhì)體，在材料中另加有PEG-DSPE；第3代為與單克隆抗體連接的免疫脂質(zhì)體。近幾年由于脂質(zhì)體制備技術(shù)的進(jìn)步，取得了突破性的進(jìn)展?，F(xiàn)在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品主要有阿霉素脂質(zhì)體，Doxil目前公認(rèn)批準(zhǔn)用于治療艾滋病相關(guān)的卡巴氏瘤，兩性霉素B脂質(zhì)體，正宗霉素脂質(zhì)體、硝酸益康唑脂質(zhì)體。用于肺癌的治療。免疫調(diào)劑的脂質(zhì)體、制霉素脂質(zhì)體、長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體等。國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)二性霉素脂質(zhì)體等[2-3]。國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)二性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)口中，正在研究的也有多種。

1 脈沖式釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

脈沖式釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體生理節(jié)律變化和時(shí)辰藥理學(xué)的原理而設(shè)計(jì)的，主要用于缺血性心臟病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、潰瘍病預(yù)防與治療，目前較多的是用于心血管病的預(yù)防和治療，此類(lèi)患者往往在凌晨時(shí)由于體內(nèi)兒茶酚胺水平增高，導(dǎo)致收縮壓、心率的增高而發(fā)生心血管意外，如心肌梗死、心源性猝死、腦卒中等。因此如果設(shè)計(jì)一種脈沖式定時(shí)釋藥制劑，在晚上睡前服用，則藥物在凌晨脈沖釋放達(dá)到一定的血藥水平并維護(hù)一定的時(shí)間，則對(duì)于這類(lèi)患者避免在凌晨發(fā)生心血管意外將是十分有利的。下面介紹幾類(lèi)脈沖式釋藥系統(tǒng)。

1.1 滲透泵型定時(shí)釋藥系統(tǒng)

此類(lèi)釋藥系統(tǒng)的釋藥速度一般不受胃腸道的pH、胃蠕動(dòng)、胃內(nèi)容物的影響。典型的例子是美國(guó)Arza公司開(kāi)發(fā)并已進(jìn)口的鹽酸異博定，商品名Covera-HS，劑量每片180 mg，體外釋放3 h小于10%，6 h釋放20%～50%，9 h釋放56.5%～85.0%，12 h釋放大于80%，一般5 h開(kāi)始釋放，可持續(xù)10 h，達(dá)峰時(shí)約為8 h，其制劑處方與一般滲透泵片類(lèi)似，但在藥層與滲透層種均加入聚氧乙烯，包衣材料除醋酸纖維素外，還應(yīng)用羥乙基纖維素。也有人利用滲透泵的原理制成脈沖式膠囊劑，選用不溶性的膠囊體及半透明性膠囊帽，在囊體一端裝藥、囊帽一端裝滲透劑，囊身囊間加一不透水的剛性材料（類(lèi)似活塞），在水性環(huán)境中滲透活性物質(zhì)吸水，按設(shè)計(jì)要求經(jīng)一定時(shí)間后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動(dòng)活塞將裝藥的囊體推出，藥物脈沖釋放[4]。

1.2 定時(shí)控制爆破釋藥系統(tǒng)

這類(lèi)系統(tǒng)一般制成兩種劑型，一種先將藥物制成小丸，然后包以膨脹劑或高效崩解劑，常用崩解劑為羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，最外層為包衣層，此層的組成與厚度是這類(lèi)制劑能否達(dá)到定時(shí)釋放的關(guān)鍵，包衣層通常用EudragitRS30D加滑石粉及增塑劑，或用乙基纖維素代替RS30D。也可用EudragitRS30D與適用的乙基纖維素組合而成，最后將小丸加裝入膠囊中應(yīng)用。其脈沖釋藥原理是在胃腸道內(nèi)按照設(shè)計(jì)原理的時(shí)間水分透過(guò)包衣膜，則膨脹劑迅速膨脹使包衣爆破，藥物脈沖釋放[5-6]。另一種劑型制成片劑，片芯由藥物與膨脹劑組成，包衣層常用的有氫麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物，PEG6000或巴西棕櫚蠟、蜂蠟、HPMC等材料，也可用羥乙基纖維素包衣。脈沖釋藥的原理與小丸是一樣的，決定因素是包衣的組成與厚度。包衣的方法可以用于包衣或用常規(guī)包衣法，用于包衣則釋藥速度與壓力有關(guān)。

1.3 凝膠塞控制脈沖釋藥系統(tǒng)

首先將藥物裝入不溶性膠囊的囊體中，并在囊體的開(kāi)口端塞入一個(gè)親水凝膠制面的塞子，然后蓋上一可溶性膠囊帽。在胃腸內(nèi)水環(huán)境中，水溶性膠帽溶解，親水凝膠逐漸吸收膨脹，按照設(shè)計(jì)的時(shí)間凝膠塞與囊體脫離，藥物從囊體中脈沖釋放。藥物脈沖釋入時(shí)間由凝膠塞的大小與插入囊體的深淺來(lái)控制。這種類(lèi)型的制劑，工藝較為復(fù)雜，其適用性有待研究。

2 脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

脂質(zhì)體按其發(fā)展過(guò)程一般分為3代，第1代脂質(zhì)體；第2代是隱形脂質(zhì)體，在材料中另加有PEC-DSPE；第3代為與單克隆抗體連接的免疫脂質(zhì)體。近幾年來(lái)由于脂質(zhì)體制備技術(shù)的進(jìn)步，取得了突破性的進(jìn)展。現(xiàn)在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品主要有阿霉素脂質(zhì)體，Doxil目前公批準(zhǔn)用治療艾滋病相關(guān)的卡巴氏瘤，兩性霉素B脂質(zhì)體、正宗霉素脂質(zhì)體、硝酸益康脂質(zhì)體[7-8]。正在研究可望上市的脂質(zhì)體有商品名TLC-D99，即阿霉素脂質(zhì)體，用于肺癌的治療。免疫調(diào)劑的脂質(zhì)體（MTP-PE）、前列腺素EI脂質(zhì)體、氨基羥丁基卡那霉素脂質(zhì)體、制霉素脂質(zhì)體、長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體等[9]。國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)二性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)口，正在研究的也有很多種，現(xiàn)將脂質(zhì)體研究中存在問(wèn)題及解決辦法作一簡(jiǎn)單分析。

2.1 脂質(zhì)的純度與穩(wěn)定性

卵磷脂極不穩(wěn)定，易氧化變質(zhì)，一般都要求精制后在-20℃保存。因此一般主張用氫化大豆磷脂、二硬脂酰酯酰甘油、二硬性脂酰磷脂酰膽堿，膽固醇這類(lèi)性質(zhì)較穩(wěn)定的材料，同時(shí)在處方中加入抗氧劑如0.1%生育酚，并通入氮?dú)饧右越鉀Q。

2.2 藥物包封率低并易從脂質(zhì)體中泄漏

例如阿霉素脂質(zhì)體用常規(guī)的制備方法如薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法及凍融法等，其包封率一般約30%～50%或60%～70%左右[10-11]?，F(xiàn)在國(guó)外批準(zhǔn)的阿霉素脂質(zhì)體包封率均在90%以上。解決這類(lèi)藥物如阿霉素、正定霉素的包封率問(wèn)題主要采用近幾年創(chuàng)立的pH梯度法與硫酸銨梯度法，特別采用硫酸銨梯度法不僅可使包封率達(dá)98%以上而且阿霉素在脂質(zhì)體內(nèi)部不易泄露，非常穩(wěn)定，前面介紹的Doxil就是用這種方法制備的，使用這種方法首先要在脂質(zhì)體內(nèi)部與介質(zhì)之間造成一個(gè)大的硫酸銨濃度差，由于硫酸銨對(duì)脂質(zhì)體膜穿透系數(shù)很小，而阿霉素非質(zhì)子型特別容易穿透脂質(zhì)體膜，因而使用阿霉素不斷進(jìn)入脂質(zhì)體囊內(nèi)并生成溶度積很小的硫酸阿霉素而包封于脂質(zhì)體囊內(nèi)形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體。

2.3 藥物穩(wěn)定性

脂質(zhì)體粒徑過(guò)大，在血液循環(huán)中不穩(wěn)定，易被單核巨噬細(xì)胞或肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬清除，故血漿半衰期短，不易達(dá)到或濃集于非肝、脾系統(tǒng)的靶區(qū)。

一般脂質(zhì)體的粒徑為50 nm ～ 5 μm的范圍內(nèi)，較大的脂質(zhì)體1～2 μm更容易被RES清除，清除的機(jī)制是由于血液中存在調(diào)理素，在靜電力、范備華氏力及疏水的相互作用下，容易被吸附于脂膜的表面，被調(diào)理化的脂質(zhì)體可激發(fā)起單核細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的吞噬作用，因而容易被MPS清除[12-13]。解決的方法一方面使脂質(zhì)體粒徑變小約100 nm左右，通常采用擠壓技術(shù)通過(guò)0.1～0.2 μm的聚碳酸酯膜及高壓乳勻機(jī)制備，同時(shí)制備隱形脂質(zhì)體或長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，一般加PEG-DSPE，與氫化大豆磷脂及膽固醇等材料制成脂質(zhì)體。這樣由于PEG在脂質(zhì)體囊膜上形成一層屏障，因而脂質(zhì)體不易吸收調(diào)理素，故不易被MPS清除，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的，藥物更易達(dá)到靶區(qū)。Doxil就是一種隱形脂質(zhì)體，實(shí)驗(yàn)表明[11]體內(nèi)清除變慢，清除率由43.3 L/H變?yōu)?.08 L/H，半衰期為52 h。AIDS病相關(guān)的Kaposis瘤患者接受阿霉素隱形脂質(zhì)體治療48 h與96 h后顯示在Kaposis肉瘤病變區(qū)的藥物濃度比正常皮膚大19倍，故使療效提高。

2.4 靶向性問(wèn)題

隱形脂質(zhì)體雖然對(duì)提高靶向與藥物療效有一定作用，但仍然受到限制，故研制免疫型脂質(zhì)體，即將單抗與脂質(zhì)體結(jié)合制合制備第3代脂質(zhì)體，受到國(guó)內(nèi)學(xué)者的關(guān)注，已有不少這方面的研究報(bào)道[14]。

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