孫碧慧 趙安貴

廣東省深圳市寶安區(qū)慢性病防治院，廣東深圳 518101

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染性疾病，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，目前我國結(jié)核病年發(fā)患者數(shù)約為130萬，占全球發(fā)病的14.3%，位居世界第2位[1]。近年來由于新的耐藥菌株不斷出現(xiàn)，使結(jié)核病發(fā)病率呈上升趨勢，長時間、大劑量反復(fù)用藥以及聯(lián)合用藥在臨床上普遍被采用，同時藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）也日漸增多，越來越引起人們的重視。筆者采用前瞻性研究對常用抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的特點和規(guī)律進(jìn)行監(jiān)測、分析，旨在預(yù)防和減少毒副作用的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月～2011年3月在我院就診的832例結(jié)核病患者，均符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男489例，女343例；年齡 14～75 歲，平均（43.2±5.9）歲；初治 587 例，復(fù)治 245 例。

1.2 方法

采用前瞻性研究方法，監(jiān)測5種常用抗結(jié)核藥物異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、鏈霉素（SM）和吡嗪酰胺（PZA）可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療前常規(guī)檢查患者肝、腎功能，用藥前60 d內(nèi)每2周檢查1次肝、腎功能，以后每月復(fù)查1次肝、腎功能至療程結(jié)束。并詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、用藥頻次、用藥方式及出現(xiàn)ADR的時間、臨床表現(xiàn)等信息，然后進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

1.3 不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評價原則[3]，根據(jù)患者所用抗結(jié)核藥物種類、用藥頻次、時間、順序及臨床表現(xiàn)，觀察停藥后ADR癥狀是否減輕或消失，再次用藥該ADR是否再次出現(xiàn)，然后比對患者的既往病史等因素進(jìn)行綜合分析判斷。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

832例結(jié)核病患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)78例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，其中男46例，占總例數(shù)的58.97%，女32例，占總例數(shù)的41.03%；各年齡段均有不良反應(yīng)發(fā)生，年齡最小的為14歲，最大的為73歲，隨著年齡的增長，ADR發(fā)生率也在逐漸增加。具體分布情況見表1。

表1 發(fā)生ADR患者性別與年齡分布情況（例）

2.2 用藥頻次與潛伏期分布

78例發(fā)生ADR患者中，首次用藥即出現(xiàn)者15例（19.23%），連續(xù)用藥后出現(xiàn)者54例（69.23%），停藥后再次用藥（用過該藥物但無嚴(yán)重ADR）出現(xiàn)者9例（11.54%）。ADR發(fā)生在用藥24 h內(nèi)者 18例（23.08%），1～7 d者 25例（32.05%），8～15 d者13例 （16.67%），16～30 d者 9例 （11.54%），31～90 d者 8例（10.26%），大于 90 d者 5例（6.41%）。 見表 2。

表2 發(fā)生ADR患者用藥頻次與潛伏期分布情況（例）

2.3 用藥方式分布

78例發(fā)生ADR患者中，口服給藥62例，肌內(nèi)注射9例，靜脈注射2例，同時口服與靜脈注射1例，其他4例。

2.4 ADR涉及器官或系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

5種常用抗結(jié)核藥物ADR主要累及肝膽系統(tǒng)（26.92%）、皮膚及其附件（20.51%）、胃腸道系統(tǒng)（19.23%）、泌尿系統(tǒng)（12.82%）等，具體分布及臨床表現(xiàn)詳見表3。

3 討論

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，采用抗結(jié)核藥物化療是當(dāng)前預(yù)防和控制結(jié)核病傳播的重要手段[4]。但由于此類藥物療程長、劑量大、藥物多聯(lián)合應(yīng)用，治療中經(jīng)常出現(xiàn)藥源性不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生，不但給患者身心帶來巨大創(chuàng)傷，同時也影響到接續(xù)的治療，因此，對常用抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測至關(guān)重要。

表3 ADR涉及器官或系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

據(jù)WHO統(tǒng)計資料表明，抗結(jié)核藥物ADR發(fā)生率為5%～20%，本研究全程監(jiān)測了832例患者化療過程，共發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)78例，占總體研究對象的9.38%。ADR的發(fā)生與性別、年齡均有一定關(guān)系，78例出現(xiàn)ADR患者中，男46例（58.97%），女32 例（41.03%），男女比例為（1.48∶1），這與修燕等[5]報道的（1.5～2.1∶1）相一致，這可能與男女體內(nèi)藥動學(xué)差異及雌性激素的干擾等相關(guān)。各年齡段均有ADR發(fā)生，年齡最小的為14歲，最大的為73歲，隨著年齡的增長，ADR發(fā)生率也在逐漸增加。這主要是由于隨著年齡的增加，人體肝、腎功能衰退，影響了藥物的代謝和消除，造成藥物蓄積性中毒；同時老年人往往患有多種慢性疾病、多聯(lián)用其他藥物，使ADR發(fā)生率增加[6]。

本研究結(jié)果顯示，首次用藥即出現(xiàn)ADR者較少，大多數(shù)患者是由于連續(xù)用藥產(chǎn)生的蓄積性中毒。83.33%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥1個月以內(nèi)，故在治療1個月內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，短時間復(fù)查肝腎功能[7]?？诜o藥是ADR發(fā)生的主要途徑，占79.5%，可能與劑量、服藥間隔等有關(guān)。ADR主要累及肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附件、胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，其中以肝損傷最為常見[8]，其分子機制是由于體內(nèi)肝細(xì)胞微粒體藥代謝酶系統(tǒng)先天缺陷、發(fā)育不良，或活性被藥物抑制[9]。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)熟知常用抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及其作用機制，根據(jù)患者性別、年齡等一般情況及既往病史、用藥史采取個體化治療方案，合理選用藥物，調(diào)整藥物劑量，用藥方式和療程，重點監(jiān)測某一時段，某一系統(tǒng)或器官可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，做到有的放矢，最大限度地避免或減少抗結(jié)核藥ADR的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?。

[1]全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[N].疾病預(yù)防控制和愛國衛(wèi)生工作簡報，2011-01-05（3）.

[2]謝莉，高微微.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的臨床分析[J].中國防癆雜志，2006，S1：18-19.

[3]翟新文.我院96例抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)報告分析[J].中國中醫(yī)藥咨訊，2010，2（16）：53-54.

[4]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（6）：419-423.

[5]修燕，徐飚，朱成仁，等.性別因素對農(nóng)村結(jié)核病患者就醫(yī)行為的影響研究[J].中國公共衛(wèi)生，2003，19（5）：589.

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[7]梅月志，楊莉明.抗結(jié)核藥物引起肝功能損害及其他不良反應(yīng)的動態(tài)監(jiān)測[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（3）：45-46.

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